بررسی مکانیسم آزادسازی داروی آنتی تومور وابسته به pH با استفاده از نانوحاملهای واکنشگر زیستی کیتوسان-اودراژیت در داربست های مهندسی بافت
Investigation of pH-dependent anti-tumor drug release mechanism employing Chitosan-Eudragit bioresponsive nanocarriers in tissue engineering scaffolds
مجریان: نیما بهشتی زاده
خلاصه روش اجرا: با وجود استفاده از نانوحامل های پلیمری، تنظیم فراهمی زیستی و انتشار دارو در محل بیماری ناکافی است. چندین روش موثر برای رسیدگی به این موضوع ابداع شده است، از جمله ایجاد نانوحامل های پلیمری که می توانند به محرک هایی مانند پتانسیل ردوکس، دما، pH و نور واکنش نشان دهند. مطالعه حاضر با بهره گیری از روشهای دینامیک مولکولی AA-MD و CG-MD تلاش دارد تا مکانیسم آزادسازی دارو را تحتتاثیر pH های مختلف و با استفاده از نانوحاملهای واکنشگر زیستی کیتوسان - اودراژیت نشان دهد. توانایی پلیمرهای اودراژیت برای حل شدن در حلالهای آلی مختلف مورد استفاده در فرآیند تبخیر حلال، یک مزیت مهم در افزایش حلالیت داروها است. این مطالعه در صدد استفاده از نانوحامل کیتوسان -اودراژیت برای تحویل داروی آنتی تومور پاکلیتاکسل (PAX) است. با تجزیه و تحلیل چندین عامل مهم موثر بر پایداری دارو و نانوحامل، نشان داده خواهد شد که سطح پایداری در مقادیر مختلف pH چگونه است. علاوه بر این، خودآرایی و ثبات نانوذرات مختلف در شرایط مذکور مورد مطالعه قرار می گیرد. این مطالعه در دو بخش طراحی مولکولی و اجرای شبیه سازی ها انجام خواهد شد. بدین منظور ساختار مولکولی پلیمرها و داروها با استفاده از Gaussian طراحی شده و سپس ساختارها با نرم افزار Avogadro و Hyperchem بهینه سازی هندسی می شوند. توپولوژی های مولکولی از رابط وب PolyParGen بازیابی خواهند شد. سپس، بهینهسازی پیشرو در سلولهای شبیهسازی 6×6×20 نانومتر مکعب برای 50 ns برای هر مولکول انجام میشود. نهایتا شبیهسازی اولیه با GROMACS در شرایط NPT (تعداد ثابت اتمها، N؛ فشار ثابت، P؛ دمای ثابت، T) و NVT (تعداد ثابت اتمها، N؛ حجم ثابت، V؛ دمای ثابت، T) انجام می شود. نتایج مطالعه in silico حاضر در قدم های بعدی به صورت in vitro مورد مطالعه قرار خواهد گرفت تا در صورت موفقیت آمیز بودن و رضایت بخش بودن آنها، مطالعات پیش بالینی و بالینی آن ها نیز در دستور کار قرار گیرد.
اطلاعات کلی طرح 
| مرحله جاری طرح | خاتمه قرارداد و اجرا |
| کد طرح | 74044 |
| عنوان فارسی طرح | بررسی مکانیسم آزادسازی داروی آنتی تومور وابسته به pH با استفاده از نانوحاملهای واکنشگر زیستی کیتوسان-اودراژیت در داربست های مهندسی بافت |
| عنوان لاتین طرح | Investigation of pH-dependent anti-tumor drug release mechanism employing Chitosan-Eudragit bioresponsive nanocarriers in tissue engineering scaffolds |
| نوع طرح | طرح تحقیقاتی |
| اولویت طرح | توسعه فناوریهای نوین برای دارورسانی |
| نوع مطالعه | طرح تحقیقاتی-پژوهشی |
| تحقیق در نظام سلامت | بلی |
| آیا طرح پایاننامه دانشجویی است؟ | خير |
| مقطع پایان نامه | |
| مدت اجرا - ماه | 6 |
| نوآوری و ضرورت انجام تحقیق | نانوحاملهای مختلفی برای غلبه بر موانع و چالش های دارورسانی طراحی شده و ماموریت می یابند تا مناطق خاصی از بدن انسان را که تحت تأثیر بیماریها قرار گرفتهاند، به طور مؤثر هدف قرار داده و درمان کنند. برای این منظور، محققان استراتژیها و روشهای مختلفی را ارزیابی می کنند. از دیدگاه تجربی، حاملهای دارو بر اساس شرایط هدف طراحی و سنتز میشوند و عملکرد آنها در شرایط in vitro و in vivo مورد بررسی و ارزیابی قرار می گیرد. کیتوسان که عمدتا از سخت پوستان دریایی به دست میآید، یک پلی ساکارید بیولوژیکی و کاتیونی طبیعی است که به عنوان یک نانو ماده امیدوارکننده با کاربردهای دارویی متعدد مورد استفاده قرار می گیرد. با توجه به زیست سازگاری، زیست تخریب پذیری، سمیت کم، آب دوستی و تنوع ساختاری، کیتوسان یک حامل دارورسانی مناسب و قابل دوام برای درمان و تشخیص است. با این حال، کیتوسان علیرغم ویژگیهای منحصر به فرد فیزیکوشیمیایی و بیولوژیکی آن، به دلیل حلالیت محدود و کیفیت مکانیکی ضعیف، به طور گسترده در کلینیک استفاده نشده است. برای مقابله با این چالش ها، راه های متعددی برای تغییر و بهبود عملکرد آن ابداع شده است. بر اساس تمایل بالای کیتوسان برای ارتباط با پروتئین های عملکردی و ارتقای ظرفیت خودآرایی (self-assembly)، گروه های آمینه آزاد و هیدروکسیل برای ساخت طیف متنوعی از مشتقات کیتوسان با حلالیت افزایش یافته استفاده شده است. در نتیجه، کیتوسان به طور گسترده در انواع مطالعات زیست پزشکی و دارویی، از جمله دارو، ژن تراپی، تحویل واکسن، پزشکی بازساختی و مهندسی بافت استفاده شده است. از طرفی پلیمرهای پلی متاکریلات برای کاربردهای دارویی، که اغلب با نام Eudragit شناخته می شوند، پلیمرهای مصنوعی با نسبت مونومر متاکریلات از دو تا سه هستند، مانند اسید متاکریلیک، استرهای متاکریلیک اسید، و دی متیل آمینو اتیل متاکریلات. پلیمرهای Eudragit به عنوان کاتیونی، آنیونی یا خنثی طبقه بندی می شوند و به صورت پودر، گرانول، پراکندگی آبی و محلول های آلی در دسترس هستند. خانواده Eudragit دارای ساختار مشترک یکسانی هستند، اما در جایگزین های آن ها که ویژگی های شیمیایی متنوعی را ارائه می دهند، متفاوت هستند. به دلیل حلالیت آب وابسته به pH، این پلیمرها عوامل پوشش دهنده ایده آلی برای سیستم های دارورسانی هستند. حتی با استفاده از نانوحامل های پلیمری، انتشار دارو در محل بیماری کنترل نشده باقی می ماند. برای پرداختن به این موضوع، چندین رویکرد موثر برای سنتز نانوحاملهای پلیمری که دارای امکاناتی هستند که به محرکهایی مانند دما، pH و نور پاسخ میدهند، در مطالعات پیشین مورد بررسی قرار گرفتهاند. نانوحاملهای پلیمری پاسخدهنده به محرکها، به دلیل ظرفیتشان برای بهبود فراهمی زیستی در محل بیماری، نویدهای زیادی در کاربردهای دارورسانی نشان دادهاند. در چنین سیستمهایی، آزادسازی دارو در پاسخ به محرکهای خارجی یا درونزا تنظیم میشود. علاوه بر این، ساختار مولکولی در پاسخ به محرک ها بسیار مهم است. توجه به این نکته ضروری است که مطالعه ساختار ماکرومولکولی برای درک زیست شناسی بسیار مهم است. اساس فعالیت بیولوژیکی برهمکنش های مولکولی است که آن نیز محصول ساختارهای ماکرومولکولی است. محققین در مطالعات قبلی توصیه می نمایند که قبل از انجام هر گونه فعالیت عملی و آزمایشگاهی، ترجیحا محاسبات و شبیه سازی های ریاضی، فنی مهندسی و بیولوژیکی انجام شود. محاسبات و شبیه سازی های کامپیوتری مختلفی می تواند برای کاربردهای مختلف بکارگیری شود، که در این میان شبیهسازیهای دینامیک مولکولی (MD) به یک روش پیچیده ولی ابزاری قدرتمند برای درک روابط ساختار و عملکرد ماکرومولکولی تبدیل شدهاند. برای دستیابی به درک بهتری از برهمکنش های درون / بین مولکولی، عوامل مورد بررسی به طور گسترده در مقیاس اتمی مورد بررسی قرار می گیرند. شبیهسازی MD، که قادر به مدلسازی و تجزیه و تحلیل ماکرومولکولهای متعددی مانند داروها و پلیمرها است، امکان بحث در مورد روشهای درمان آینده نگر برای انواع مفاهیم پزشکی را فراهم میکند. اجرای شبیه سازی MD از طریق تکنیک های مختلف امکان پذیر است. |
| اهداف اختصاصی | بررسی مکانیسم آزادسازی داروی آنتی تومور پاکلیتاکسل (PAX) وابسته به pH با استفاده از نانوحامل‌های واکنش‌گر زیستی کیتوسان-اودراژیت در داربست های مهندسی بافت -مقایسه اثر pH بر درصد رهایش دارو، شعاع هیدرودینامیکی و شعاع ژیراسیون ترکیب داروی آنتی تومور پاکلیتاکسل (PAX) و نانوحامل‌های کیتوسان-اودراژیت -مقایسه اثر بکارگیری دو تکنیک AA-MD و CG-MD در شبیه سازی دینامیک مولکولی تحویل داروی آنتی تومور پاکلیتاکسل (PAX) با نانوحامل‌های کیتوسان-اودراژیت |
| چکیده انگلیسی طرح | Despite the use of polymer nanocarriers, the regulation of bioavailability and drug release in the disease site is insufficient. Several effective methods have been devised to address this issue, including the creation of polymeric nanocarriers that can respond to stimuli such as redox potential, temperature, pH, and light. The present study, using AA-MD and CG-MD molecular dynamics methods, tries to show the mechanism of drug release under the influence of different pHs and using bioreactive chitosan-Eudragit nanocarriers. The ability of Eudragit polymers to dissolve in various organic solvents used in the solvent evaporation process is an important advantage in increasing the solubility of drugs. This study investigates using a chitosan-Eudragit nanocarrier to deliver Paclitaxel (PAX) antitumor drug. By analyzing several important factors affecting drug and nanocarrier stability, it will be shown how the level of stability is at different pH values. In addition, the self-assembly and stability of different nanoparticles are studied in the mentioned conditions. This study will be done in two parts: molecular design and simulations. For this purpose, the molecular structure of polymers and drugs is designed using Gaussian and then the structures are geometrically optimized with Avogadro and Hyperchem software. Molecular topologies will be retrieved from the PolyParGen web interface. Then, the forward optimization is performed in simulation cells of 6 × 6 × 20 nm cube for 50 ns for each molecule. Finally, the initial simulation is performed with GROMACS in NPT (constant number of atoms, N; constant pressure, P; constant temperature, T) and NVT (constant number of atoms, N; constant volume, V; constant temperature, T) conditions. The results of the present in silico study will be studied in vitro in the next steps so that if they are successful and satisfactory, their preclinical and clinical studies will also be on the agenda. |
| کلمات کلیدی | کیتوسان (Chitosan) اودراژیت (Eudragit) خودآرایی (self-assembly) دینامیک مولکولی (MD) نانوذرات (NPs) پاکلیتاکسل (PAX) |
| ذینفعان نتایج طرح |
اطلاعات مجری و همکاران
| نام و نامخانوادگی | سمت در طرح |
|---|---|
| رضا ملکی | همکار اصلی |
| سیما رضوان طلب | همکار اصلی |
| نیما بهشتی زاده | مجری اول (اصلی-هیات علمی) |
اطلاعات تفضیلی
| حوزه خبر | خبر |
|---|---|
| رسانه ها و مردم | عنوان خبر متن خبر |
| متخصصان و پژوهشگران | عنوان خبر نانو حامل های کایتوسان - اودراژیت حاوی داروی پاکلیتاکسل توانایی فوق العاده ای در تحویل دارو به منطقه توموری دارای pH اسیدی داشتند.متن خبر مطالعه حاضر مکانیسم آزادسازی داروی ضد تومور وابسته به pH را با استفاده از نانوحاملهای واکنشگر زیستی کیتوسان- اودراژیت از طریق یک مطالعه تجربی و شبیه سازی مولکولی ارائه میکند. نانوحاملهای واکنشگر زیستی کیتوسان- اودراژیت استفادهشده دارای ساختار نسبتاً پایداری در pH بالاتر هستند، اما تغییر شکل داده و محمولههای خود را در pH پایینتر آزاد میکنند. با توجه به زیست سازگاری و تنظیم پذیری نانوحامل های پاسخگوی زیستی کیتوسان- اودراژیت برای دارورسانی پاکلیتاکسل، به نظر می رسد این کار می تواند بیشتر مورد مطالعه قرار گیرد. مطالعات درون تن حیوانی میتوانند نتایج کار فعلی را تکمیل و عمیقتر کنند. استفاده از روشهای پیشرفته و پیشرفتهای جدید در سنتز میکروسیالی حاملهای کیتوسان- اودراژیت و آزمایش آنها در محیط زندگی میتواند پیشنهاد خوبی برای تحقیقات آینده باشد. تاکنون، بر اساس نتایج به دست آمده از شبیه سازی مولکولی، می توان پیش بینی کرد که حاملان کیتوسان احتمالاً می توانند نقش کلیدی در تحویل داروهای ضد سرطان، به ویژه پاکلیتاکسل ، در آینده درمان سرطان ایفا کنند. البته اثبات این پیش بینی در حدی که بتوان از نظر بالینی استفاده کرد، نیازمند تحقیقات تکمیلی در سطوح مختلف است. |
| سیاستگذاران درمانی | عنوان خبر متن خبر |
| سیاستگذاران پژوهشی | عنوان خبر متن خبر |
| لینک (URL) مقاله انگلیسی مرتبط منتشر شده 1 |
