بررسی کاربرد نانوسامانه تشخیصی-درمانی برپایه نانوذرات اکسیدبیسموت پوشش داده شده با سیکلودکسترین درتصویربرداری برش نگاری رایانه ای
Investigating the application of theranostic nanosystem based on bismuth oxide nanoparticles coated with cyclodextrin in computed tomography imaging
مجریان: توحید مرتضی زاده , مرجان قربانی
خلاصه روش اجرا: 1 -تهیه و آماده سازی نانوذرات اکسیدبیسموت 2- پوشش دهی نانوذرات اکسید بیسموت با سیکلودکسترین (Bi2O3-PCD ) 3- نشاندار کردن نانوترکیب Bi2O3-PCD با گلوکزآمین و بارگزرای داروی ضدسرطان دوکسوروبیسین 4- مشخصهیابی نانوذرات نهایی بهوسیله آنالیزهای TEM، DLS، ZETA POTENTIAL، XRD و FTIR 5- بارگزاری داروی ضدسرطان کورکومین در نانوکمپلکس نهایی و محاسبه میزان قابلیت بارگزاری دارو 6- بررسی میزان سمیت سلولی نانو کمپلکس نهایی در غلظتهای مختلف و زمانهای مختلف انکوباسیون بهوسیله روش عملکرد میتوکندری (MTT) در سلولهای سرطانی پستان 7- تعیین میزان تغییر در عدد هانسفیلد نانوترکیب سنتز شده در غلظت های مختلف و مقایسه با ماده کنتراست تجاری سی تی Omnipaque در کیلوولتاژهای 80 و 120 8- بررسی میزان جذب نانوکمپلکس نهایی سنتز شده در سلولهای سرطانی پستان در زمان انکوباسیون 24 و 48 ساعت در کیلوولتاژهای 80 و 120
اطلاعات کلی طرح 
| مرحله جاری طرح | خاتمه قرارداد و اجرا |
| کد طرح | 71521 |
| عنوان فارسی طرح | بررسی کاربرد نانوسامانه تشخیصی-درمانی برپایه نانوذرات اکسیدبیسموت پوشش داده شده با سیکلودکسترین درتصویربرداری برش نگاری رایانه ای |
| عنوان لاتین طرح | Investigating the application of theranostic nanosystem based on bismuth oxide nanoparticles coated with cyclodextrin in computed tomography imaging |
| نوع طرح | طرح - پایان نامه |
| اولویت طرح | سلولهای بنیادی، مهندسی بافت و پزشکی بازساختی و زیست مواد |
| نوع مطالعه | مطالعات علوم پایه (Experimental) |
| تحقیق در نظام سلامت | بلی |
| آیا طرح پایاننامه دانشجویی است؟ | بله |
| مقطع پایان نامه | کارشناسی ارشد |
| مدت اجرا - ماه | 12 |
| نوآوری و ضرورت انجام تحقیق | سرطان رشد غیر نرمال سلول ها با پتانسیل مهاجرت و تهاجم به سایر قسمتهای بدن میباشد[1]. این بیماری جز عوامل اصلی مرگ و میر بشریت است و داده های آماری تا سال 2025، سالانه بیش از 20 میلیون مورد ابتلای جدید به این بیماری را پیش بینی میکند به طوری که در سال 2020، حدود 19.3 میلیون مورد ابتلای جدید به سرطان و 10 میلیون مرگ ناشی از آن گزارش شده است[2, 3]. یکی از عوامل موثر در درمان موفق سرطان ،تشخیص زودهنگام آن است. در حال حاضر تکنیک های تصویربرداری مختلفی از جمله : ماموگرافی دیجیتال، تصویربرداری تشدید مغناطیسی، برش نگاری با گسیل پوزیترون و سونوگرافی استفاده می شود. در تمامی این روش ها، تومور هنگامی تشخیص داده می شود که به سایز مشخصی رسیده باشد اما تا آن زمان هزاران سلول سرطانی ممکن است تکثیر شده و این باعث از دست رفتن فرصت طلایی درمان می شود. در روش های تصویربرداری فانکشنال از جمله تصویربرداری ملکولی، با افزایش حساسیت، تصویربرداری در ابعاد سلولی امکان پذیر شده و تغییرات فیزیولوژیک و بیولوژیک زودتر از تغییرات آناتومیک و گسترش متاستاز نشان داده می شود. بنابراین تصویربرداری مولکولی یک روش غیرتهاجمی بوده که میتواند در تشخیص، مرحله بندی، برنامه ریزی درمان، توصیف ضایعات و ارزیابی پاسخ درمانی موثر باشد[4]. یکی از تکنیک های تصویربرداری مولکولی، روش تصویربرداری توموگرافی کامپیوتری (CT) می باشد که از موثرترین روش ها برای تشخیص اختلالات بالینی شناخته شده است. این روش تصویربرداری قادر به ایجاد تصاویر سه بعدی از بافت با رزولوشن فضایی مطلوب و کنتراست مناسب به ویژه برای نواحی استخوانی است[5]. در این روش، تقویت کنتراست عمدتا از پدیده فوتوالکتریک به دلیل عدد اتمی بالای برخی عناصر ناشی می شود و درنتیجه آن نسبت سیگنال به نویز(SNR) افزایش می یابد. موادی که دارای چگالی و عدد اتمی بالایی باشند، اشعه را بهتر جذب میکنند[6]. در حال حاضر از موادکنتراست زا برپایه مولکول های کوچک ید استفاده می شود که با محدودیت هایی مواجه اند؛ ازجمله: (1) به دلیل وزن مولکولی کم، به سرعت توسط کلیه دفع می شوند و در نتیجه زمان گردش خون نسبتاً کوتاهی در داخل بدن دارند. (2) دوزهای زیادی از مواد حاجب برای تجسم کافی مورد نیاز است و حذف سریع کلیوی آنها ممکن است منجر به عوارض جانبی جدی شود. (3) دارای توزیع خارج سلولی و نامشخص بوده و تصویربرداری هدفمند با آنها ممکن نیست[5]. امروزه محققان به دنبال استفاده از نانوذرات فلزی به عنوان ماده کنتراست زا در سی تی اسکن می باشند. خواص فیزیکی و شیمیایی نانوذرات فلزی به شدت تحت تأثیر شـکل و انـدازه آنهـا است. با گذر از میکرو ذرات به نانوذرات، تغییر برخی از خواص فیزیکی روی میدهد که دو مورد مهـم از آنها عبارت اند از: • ورود اندازه ذره به قلمرو اثرات کوانتومی • افزایش نسبت مساحت سطح به حجم؛ که واکنش پذیری نانوذرات را افزایش داده و میتواند منجر به پیوندهای شیمیایی مستحکم تری در تولید نانو ترکیب ها، بین ذرات و ماده زمینه شود. هم چنین افزایش سطح، باعث کاهش فشار سطحی و تغییر فاصله میان اتم های ذرات شده که تاثیر زیادی بر خواص ماده دارد[7-9] علاوه بر خواص شیمیایی و فیزیکی منحصربه فرد، نانوذرات دارای ترکیب، شکل و اندازه قابل تنظیم هستند و میتوانند به راحتی به مواد زیستی روی سطح خود متصل شوند[10, 11]. این مواد باید معیارهای زیر را به طور همزمان برآورده کنند: (1) زیست سازگاری عالی (2) اثر کنتراست بالا (3) ارزان و دردسترس بودن (4) اندازه کوچک (5) زمان گردش طولانی در داخل بدن و (6) پایداری کلوئیدی طولانی مدت در محیط فیزیولوژیکی[5]. تعدادی از مطالعات در مورد نانوذرات کنتراست زا، بر استفاده از نانوکریستال های معدنی، بر اساس عناصری مانند طلا، پلاتین، تانتالیوم و بیسموت تمرکز دارند. اعداد اتمی و چگالی بالاتر این نانوکریستال ها نسبت به مولکول های ید دار باعث تضعیف بیشتر اشعهX و ایجاد کنتراست بیشتر میشود[6, 10-13]. بیسموت (z=83) یکی از ارزانترین فلزات سنگین با لبه K بالا(K-edge=90.5 keV) و سمیت نسبتا کم است که میتواند به شکل ماده نانو ساخته شود. هم چنین نسبت به سایر نانوذرات معرفی شده ،در شرایط فیزیولوژیک به صورت اکسیداتیو ناپایدارتر بوده و به علت تجزیه اکسیداتیو، تجمع در ساختارهای زیستی را کاهش می دهند. به دلیل اینکه فلز بیسموت برای استفاده در شرایط in vivo بسیار فعال است، به شکل نانوذرات اکسید بیسموت (Bi2O3) به عنوان ماده کنتراست CT استفاده می شود. بیسموت از طریق سیستم هپاتوبیلیاری و ترشح به صفرا دفع میشود.[14-16]. بعد از سنتز ذرات، عمل پوشش دهی آنها انجام می شود. اگر نانو ذرات غیر ارگانیک، بدون پوشش زیستی استفاده شوند، بعد از ورود به بدن توسط سیستم ایمنی بدن شناسایی شده و به عنوان عامل مهاجم خارجی توسط فاگوسیت ها بلعیده میشوند. این پوشش زیستی با جلوگیری از تجمع ذرات، به انتشار مجزای آنها درون بدن کمک میکند و به این ترتیب مدت زمان حضور نانوذرات در بدن را افزایش میدهد. هم چنین این باعث بهبود پایداری کلوئیدی و ارائه نانوذرات با قابلیت بارگیری دارو می شود[17]. مواد مختلفی برای پوشش نانو ذرات فلزی به کار میرود و در این میان پوشش های ساخته شده از پروتئین ها و پپتیدها کاربرد فراوانی در تشخیص و درمانهای پزشکی دارند. یکی از پوشش های متداول در داروسازی، مولکول های سیکلودکسترین هستند. سیکلودکسترین ها خانواده ای از الیگوساکاریدهای حلقوی متشکل از یک ماکروسیکل شامل زیر واحدهای گلوکز است که توسط پیوندهای آلفا-۴,۱ گلیکوزیدی به هم متصل میشوند. سیکلودکسترینها از تبدیل آنزیمی(گلیکوزیل ترانسفرازGTas ) نشاسته تولید میشوند. سه نوع اصلی این گروه از ترکیبات عبارت است از: α (آلفا) – سیکلودکسترین: ۶ زیر واحد گلوکز β (بتا) - سیکلودکسترین: ۷ زیر واحد گلوکز (گاما) - سیکلودکسترین: ۸ زیر واحد گلوکز در ساختمان سیکلودکسترین یک گروه آبدوست هیدروکسیل در بیرون و یک گروه آبگریز به صورت حفره ای در قسمت مرکزی آن مشاهده میشود. حفره آبگریز میتواند در ایجاد کمپلکس اینکلوژن (مهمان_میزبان) با طیف وسیعی از مولکول ها عمل کند به این ترتیب که مولکول مهمان درون حفـره سیکلودکسـترین میزبان نگه داشته یا گنجانده میشود. این فرایند را در هم جای گرفتن می نـامیم. تشکیل کمپلکس به خاطر هم اندازه بودن ابعاد حفره میزبان و مولکول مهمان است. به خاطر عدم چـرخش پیونـد های بـین زیر واحد های گلوکز، مولکـول سیکلودکسـترین به شکل مخروط ناقص بوده و کاملاً اسـتوانه ای نیسـت[18-20]. یکی از شایعترین سرطان ها در بین زنان سرطان پستان می باشد که حدود 30 در صد از سرطان های ایجاد شده در آنها را شکل می دهد و نسبت مرگ و میر به شیوع آن 15 درصد است [21]سرطان پستان در زنان با حدود 2.3 میلیون (11.7 درصد) ابتلای جدید از نظر شیوع از تمامی سرطان ها پیشی گرفته است و میزان مرگ و میر ناشی از آن 6.9 درصد می باشد[2]. سرطان پستان به مجموعه ای از بیماری های نئوپلاستیک گفته میشود که بافت پستان و سلول های آن را تحت تاثیر قرار میدهد. این بیماری می تواند در ابتدا به اطراف خود و سپس از طریق غدد لنفی، رگ های خونی و یا هردو گسترش پیدا کرده و به اندامی مانند ریه ها، کبد، استخوان، مغز و پوست متاستاز بدهد. با دانستن خصوصیات هیستولوژیکی و مولکولی هر تومور، امکان پیش آگهی درمورد بیمار وجود دارد[22]. روش های درمانی سرطان پستان، به دو صورت موضعی و سیستمیک هستند. درمان های موضعی شامل جراحی و رادیوتراپی است و درمان های سیستمیک، روش هایی مانند شیمی درمانی، هورمون درمانی، ایمونوتراپی و درمان هدفمند را در برمی گیرد. کورکومین (CUR) یکی از داروهای مورد استفاده در شیمی درمانی است که دارای طیف گسترده ای از فعالیت های ضد باکتری، ضد قارچ، ضد ویروسی، آنتی اکسیدانی، ضد التهابی و ضد تکثیر است. کورکومین موجب القاء آپوپتوز (مرگ برنامه ریزی شده ی سلول) و مهار تکثیر سلول های سرطانی می شود. این مرگ سلولی با تکه تکه شدن DNA و توقف چرخه سلولی در فازهای M,G2 ,Sاتفاق می افتد. القاء آپوپتوز سلول سرطانی توسط کورکومین به دلیل آزادسازی سیتوکروم C ، تولید گونه های فعال اکسیژن و تاثیر روی پروتئین P53 است و همچنین سیگنال های داخل سلولی که مسئول آسیب DNA و توقف رشد سلولی هستند را فعال میکند. کورکومین خاصیت اثر به دام اندازی رادیکال های آزاد را داشته و می تواند نقش مهاری در شروع سرطان داشته باشد.هم چنین میتواند از متاستاز و رگ زایی تومور جلوگیری کند [23, 24]. در شیمی درمانی، دارو به صورت خوراکی یا تزریقی تجویز می شود که هردو منجر به یک کنتراسـت یکنواخـت در تمـامی نقـاط بـه صـورت سیستمیک در بدن می گردند. بنابراین عامل محدودکننده در شـیمی درمـانی، عـدم انتخـابی بودن داروها در مقابل سلولهای سرطانی است کـه باعـث مـی شـود عـلاوه بـر سـلول هـا ی سـرطانی، سلولهای سالم نیز از بین بروند [25]. در درمان هدفمند، دارورسانی به منظور استقرار انتخابی و مـؤثر بخش فعال دارویی در موضع" هـدف از پـیش تعیـین شـده " در غلظـت درمـانی اسـتفاده مـی شـو د و درحالیکه دسترسی دارو را به بافتهای سلولی نرمال غیر هدف محـدود مـی کنـد ، آثـار سـمی دارو را کاهش داده و آثار درمانی آن را افزایش مـی دهـد[26] یک سامانه دارورسانی هدفمند ایده آل می بایست معیارهای زیر ا برآورده کند: • به لحاظ بیوشیمیایی خنثی باشند(غیر سمی). • غیر ایمونوژنیک باشند. • به لحاظ شیمیایی و فیزیکی در محیط بافت زنده و آزمایشگاهی پایدار باشند. • در نرخ پخش دارو قابلیت کنترل و پیش بینی داشته باشند و همچنین پخش دارو نباید فعالیت دارو را تحت تأثیر قرار دهد. • دارای قابلیت پخش دارو به میزان درمانی باشند. • حامل های مورداستفاده باید به صورت زیستی قابل تجزیه بوده یـا به آسانی از بدن خارج گردند. • آماده سازی سامانه می بایست آسان، قابل تکثیر و مقرون به صرفه باشد[27]. نانوذرات به دلیل ویژگیهای ذاتی تومورهای جامد، وسیلهای عالی برای هدفگیری تومور هستند. به واسطه رشد سریع تومورهای جامد و خاصیت رگ زایی، دیواره اندوتلیال عروق آنها نفوذپذیری بیشتری نسبت به عروق سالم دارد و این منجر به افزایش نفوذ پذیری و ماندگاری نانوذرات در محل تومور می شود[28]. به منظور هدفمند کردن نانوذرات میتوان از گلوکز استفاده کرد. گلـوکز منوسـاکاریدی اسـت بـا فرمـول C6H12OH کـه پـنج گـروه هیدروکسیل آن به شکل مشخصی اطراف زنجیره کربنی آن آرایش پیداکرده اند.گلوکز منبع اصلی انرژی در سلول های پستانداران است که ATP را از طریق گلیکولیز و فسفوریلاسیون اکسیداتیو تولید می کند[29]. سلولهای سرطانی در مقایسه با سلولهای طبیعی، به دلیل خاصیت متابولیسم بیش از حد و تکثیر نسبتا سریع، گلوکز بیشتری جذب میکنند. GLUT1 مسئول انتقال پایه گلوکز در همه انواع سلول است و نشان داده شده است که سطح بیان آن با درجه تهاجم و پتانسیل متاستاتیک سرطان ها ارتباط دارد [29-31]. بنابراین با باندکردن نانوذرات با گلوکز هم میتوان مسیر متابولیسـم گلـوکز و بافتهای سرطانی را در تصویربرداری سی تی نشان داد و هم به دلیل جذب بیشتر آن در سلول های تومور، به توزیع انتخابی داروی شیمی درمانی کمک کرد[32]. به طور کلی عوامل ترانوستیک به عنوان یکی از روش های موثر در درمان و تشخیص بیماری ها مطرح شده اندکه عمل تشخیص و درمان و ردیابی پس از درمان را به صورت همزمان انجام میدهند. عوامل ترانوستیک از سه جزء تشکیل شده اند که عبارتند از: نانوذرات تشخیصی، نانوحامل و عوامل دارویی[33]. در این مطالعه روش تصویربرداری توگرافی کامپیوتری بر مبنای ماده کنتراست زای جدید یعنی نانوذرات Bi2O3 با پوشش سیکلودکسترین متصل به گلوگز (Bi2O3-PCD-Glucose) جهت دارورسانی هدفمند به سلولهای سرطانی از طریق نشان دادن مسیر متابولیسم گلوکز و بافتهای سرطانی مورد مطالعه قرارمی گیرد. سپس داروی شیمی درمانی کورکومین(CUR) بر روی آن بارگیری می شود تا مراحل مطالعات درمان هدفمند انجام بگیرد. |
| اهداف اختصاصی | تعیین خصوصیات فیزیکوشیمیایی نانو ترکیب نهایی سنتز شده به وسیلۀ آزمون های DLS،ZETA SIZER، XRD،TEM ، FTIR -بررسی میزان سمیت بررسی قابلیت نانوذرات سنتز شده برروی سلولهای سالم و سرطانی پستان به روش MTT -اندازه گیری تغییر در عدد هانسفیلد نانوترکیب نهایی سنتز شده و مقایسه با ماده کنتراست زای تجاری سی تی Omnipaque در تصویربرداری سی تی در غلظت های مختلف و مقایسه با ماده کنتراست در کیلوولتاژهای 80 و 120 -بررسی قابلیت نانوذرات نهایی برای تصویربرداری هدفمند از سلولهای دارای گیرنده گلوکز در کیلوولتاژهای 80 و 120 |
| چکیده انگلیسی طرح | For years, researchers were trying to invent accurate and non-destructive methods to investigate diseases inside the body, which became possible with the advent of nanotechnology. One of the diseases that is growing today and is one of the main causes of death in human societies is cancer. Breast cancer is the most common type of cancer among women, accounting for about 30 percent of all cancers. Recently, theranostic agents have been proposed as one of the effective methods in the diagnosis and treatment of cancer, which perform the diagnosis and treatment simultaneously; In this way, unwanted biological side effects are minimized and time and money are saved. One of the most important methods of cancer diagnosis is CT scan imaging. The use of contrast materials in this imaging modality leads to a better and more accurate diagnosis of the cancerous mass. The contrast materials used in the clinic for CT scans are based on iodine, iodine has a high X-ray absorption coefficient, but it has a short blood circulation time and is quickly excreted by the kidney system. Therefore, the effort is on the use of nanoparticles. In this study, bismuth oxide nanoparticles are used due to their unique characteristics (high atomic number, low toxicity, etc.). In order to prevent the accumulation of particles and increase their presence time in the body, a biological coating called cyclodextrin is used. Cyclodextrin is a cyclic oligosaccharide and due to its amphiphilic property, it forms a mass where the non-polar part is directed inside the complex and the polar part is placed towards the water, thus it has the ability to load the drug into its non-polar cavity. One of the methods of breast cancer treatment is the use of chemotherapy drugs. Among the drugs used in chemotherapy, curcumin (CUR) can be mentioned, which has antibacterial, antioxidant, and anti-inflammatory activities and inhibits the proliferation of cancer cells. For targeted treatment, glucose molecules are bound on bismuth oxide nanoparticles with cyclodextrin coating; Because cancer cells need a rich source of glucose based on their metabolic characteristics and high proliferation rate compared to normal cells. Therefore, with this method, in addition to targeted drug delivery, it is possible to examine the pathway of glucose metabolism and cancerous tissues. |
| کلمات کلیدی | توموگرافی کامپیوتری: یک روش تصویر برداری است که در آن با استفاده از پرتو ایکس تصاویر مقطعی از بدن گرفته شده و به این ترتیب بخش های درونی بدن برای پزشک قابل رویت می گردد. نانو کنتراست زا: ماده ای که برای بهبود کنتراست و افزایش کیفیت در تصویربرداری استفاده شده و دارای سایزی در مقیاس نانو می باشد. کورکومین :(Curcumin)یا دی فرولوئیل متان جزء فعال ادویه زردچوبه است و دارای خواص ضد التهابی میباشد. هم چنین یک آنتیاکسیدان قوی بوده و درصورتی که وارد سلول های سرطانی شود می تواند باعث القای آپوپتوز( مرگ برنامه ریزی شده سلولی) شود. ترانوستیک: نوعی راهبرد درمانی در پزشکی و تصویربرداری مولکولی است. عوامل ترانوستیک تشخیص و درمان و ردیابی پس از درمان را به صورت همزمان انجام میدهند. |
| ذینفعان نتایج طرح | هدف کاربردی از انجام این مطالعه کاربرد ماده کنتراست زای (Bi2O3-PCD-Glucose) برای روش تصویربرداری مقطع نگاری کامپیوتری است که باعث بهبود تصاویر پزشکی و تشخیص بهتر بیماریها و همچنین کاهش خطرات احتمالی و هزینه بیمار می شود. همچنین در صورت برقراری فرضیات طرح مذکور، روند درمان مبتلایان به سرطان، تحت تأثیر قرار خواهد گرفت |
اطلاعات مجری و همکاران
| نام و نامخانوادگی | سمت در طرح |
|---|---|
| توحید مرتضی زاده | استاد راهنمای اول (آموزشی ) |
| مرجان قربانی | استاد راهنما دوم (آموزشی ) |
| رضا ملک زاده | همکار اصلی |
| یاسین ایامی | همکار اصلی |
| مائده یکتامنش | دانشجوی مالک پایان نامه |
اطلاعات تفضیلی
| حوزه خبر | خبر |
|---|---|
| رسانه ها و مردم | عنوان خبر متن خبر |
| متخصصان و پژوهشگران | عنوان خبر نانوداروی حساس کننده پرتویی میتواند پاسخ به پرتودرمانی را بهبود بخشد.متن خبر در سال های اخیر تشخیص به موقع و درمان موثر سرطان به دلیل گسترش روزافزون آن مورد توجه قرار گرفته است. با استفاده از روش های نوین و هدفمند، مانند طراحی نانوساختارهایی با عملکرد چندگانه، می توان کارایی تشخیص و درمان را بهبود بخشید.
در این مطالعه نانوذرات اکسید بیسموت پوشش داده شده با سیکلودکسترین سنتز شده و سطح آن با گلوکز و داروی گیاهی کورکومین اصلاح شد. با کاربرد این نانوترکیب مشکلات مربوط به کنتراست کم تصویربرداری سی تی از بافت های نرم مرتفع شده و به دلیل داشتن کورکومین در ساختمان آن، امکان ردیابی سلول های سرطانی دارای گیرنده های HER-2 وجود دارد. هم چنین حضور بیسموت و کورکومین به عنوان حساس کننده های پرتویی، میتواند پاسخ به پرتودرمانی را بهبود بخشد. به منظور جلوگیری از تجمع نانوذرات و افزایش زمان حضورآنها در بدن از یک پوشش زیستی به نام سیکلودکسترین استفاده گردید که افزایش ظرفیت و قابلیت بارگیری داروی کوکومین روی نانوسامانه را نیز به دنبال داشت. به طور خلاصه این نانوکمپلکس باعث بهبود بازده پرتودرمانی سلولهای SKBr-3 پستان و همچنین آشکارسازی دقیق و موثر بوسیله روش تصویربرداری سی تی شده و به عنوان یسامانه تشخیصی-درمانی جهت بهبود درمان و ارزیابی تومور مورد استفاده قرار می گیرد. |
| سیاستگذاران درمانی | عنوان خبر متن خبر |
| سیاستگذاران پژوهشی | عنوان خبر متن خبر |
| لینک (URL) مقاله انگلیسی مرتبط منتشر شده 1 |
