نوبلورسازی با ضد حلال مایع برخی مشتقات داروی آیوهگزول در حلال های اتکتیک ژرف زیست سازگار و برخی حلال های آلی رایج برپایه پلی ال ها
Antisolvent recrystallization of some iohexol derivatives in biodegradable deep eutectic solvents and some traditional polyol-based organic solvents
مجریان: محمد برزگر جلالی
خلاصه روش اجرا: آیوهگزول یک ماده حاجب (ایجاد کننده کنتراست) یددار غیر یونی محلول در آب است که در میلوگرافی، آرتروگرافی، نفروآنژیوگرافی، آرتریوگرافی و سایر روش های رادیوگرافی برای کمک به تشخیص یا یافتن مشکلات در مغز، قلب، رگ های خونی و سایر قسمت های بدن استفاده می شود. این ماده در مقایسه با سایر مواد حاجب سمیت سیستمیک پایینی دارد که نتیجه ای از سمیت شیمیایی کم و اسمولاریته پایین آن است. به همین دلیل، آیوهگزول به پرفروش ترین ماده حاجب در بازار بین المللی و همچنین استانداری برای انواع مختلف مواد حاجب در زمینه پزشکی تبدیل شده است. از اینرو، محققین داخل و خارج از کشور روش های مختلفی را برای سنتز آیوهگزول پیشنهاد داده و تلاش گسترده ای در جهت بهینه کردن روش سنتز این ماده دارند. تولید اولیه آیوهگزول شامل یک سنتز شیمیایی چند مرحله ای با حضور هفده ناخالصی است که این ناخالصی ها باید طی یک فرآیند خالص سازی حذف شده و محتوای کل ناخالصی ها کمتر یا مساوی 1 درصد باشد تا دارو برای مصرف بالینی تجویز شود. بنابراین، کنترل ناخالصی ها در حد مطمئن و معقول به طور مستقیم برکیفیت و ایمنی آیوهگزول تاثیر می گذارد. نوبلورسازی با ضد حلال مایع تکنیک موثری برای جداسازی و خالص سازی دارو می باشد. استفاده از این تکنیک منجر به تولید کریستال های دارویی با خلوص بالاتر، توزیع اندازه ذرات و مورفولوژی کنترل شده می شود که سرعت انحلال و زیست فراهمی بالاتری در آب دارند. تکنیک ذکر شده با صرفه جویی در انرژی، جایگزین مناسبی برای روش نوبلورسازی از طریق تبخیر و خنک سازی است. برای درک بهتر و کنترل چنین تکنیکی، داده های محلولیت ترکیبات دارویی در حلال خالص و نیز مخلوط (حلال + ضد حلال) ضروری است. نوبلورسازی تنها زمانی رخ می دهد که حلال مناسبی برای افزایش محلولیت داروی مورد مطالعه انتخاب شده باشد. لذا تلاش برای یافتن یک حلال مناسب که علاوه بر ارزان و غیرسمی بودن بتواند بازدهی خوبی برای نوبلورسازی با ضد حلال آب (ارزان و غیرسمی) داشته باشد، چالش مهمی در صنعت داروسازی محسوب می شود. از طرفی با رشد روزافزون داروهای صناعی نظیر آیوهگزول، استفاده از نوبلورسازی برای جداسازی و خالص سازی این ترکیبات دارویی به این چالش مهم بیشتر دامن می زند. دراین راستا، هدف از انجام این کار تحقیقاتی معرفی برخی حلال های اتکتیک عمیق زیست تخریب پذیر و زیست سازگار جایگزین برای حلال های رایج مورد استفاده در تکنیک نوبلورسازی داروها در حضور آب به عنوان ضد حلال پاک و اقتصادی می باشد. برای دستیابی به این هدف، محلولیت برخی مشتقات آیوهگزول در برخی حلال های اتکتیک خالص، حلال های آلی رایج نظیر گلایم ها و پلی ال ها و همچنین محلول¬های آبی تعدادی از این حلال ها در دما و غلظتهای مختلفی از حلال اندازه¬گیری خواهند شد. سپس با استفاده از داده های محلولیت اندازه گیری شده برای ترکیبات دارویی مورد مطالعه حلال مناسب به همراه ترکیب درصد انتخاب شده برای نوبلورسازی آنها ارائه خواهد شد. برای مطالعه خلوص کریستال های دارویی تشکیل شده از کروماتوگرافی مایع تحت فشار (HPLC) استفاده خواهد شد. علاوه براین، ساختار کریستالی داروهای مورد مطالعه بعد از نوبلورشدن توسط پراش اشعه ایکس (XRD) و طیف سنجی مادون قرمز (FT-IR) شناسایی خواهند شد. در نهایت، داده های محلولیت اندازه گیری شده با برخی مدل های تجربی و ترمودینامیکی مناسب برازش و بهترین مدل که انحراف استاندارد پایینی داشته باشد معرفی خواهد شد.
اطلاعات کلی طرح 
| مرحله جاری طرح | خاتمه قرارداد و اجرا |
| کد طرح | 70338 |
| عنوان فارسی طرح | نوبلورسازی با ضد حلال مایع برخی مشتقات داروی آیوهگزول در حلال های اتکتیک ژرف زیست سازگار و برخی حلال های آلی رایج برپایه پلی ال ها |
| عنوان لاتین طرح | Antisolvent recrystallization of some iohexol derivatives in biodegradable deep eutectic solvents and some traditional polyol-based organic solvents |
| نوع طرح | گرنت پژوهشی |
| اولویت طرح | توسعه فناوریهای نوین برای دارورسانی |
| نوع مطالعه | طرح تحقیقاتی-پژوهشی |
| تحقیق در نظام سلامت | بلی |
| آیا طرح پایاننامه دانشجویی است؟ | خير |
| مقطع پایان نامه | پسادکتری |
| مدت اجرا - ماه | 12 |
| نوآوری و ضرورت انجام تحقیق | آیوهگزول در گروه داروهای حاجب قرار دارد و قبل از تصویربرداری با اشعه ایکس برای نشانه گذاری بافت هدف مورد استفاده قرار می گیرد. ماده موثره اصلی این دارو ید ارگانیک است. ترکیبات آلی ید موجود در این دارو، هنگام عبور از مجراهای مختلف بدن با جذب اشعه ایکس باعث تشخیص ساختار بافت موردنظر می شوند. مصرف سالانه داروی آیوهگزول در کشوربه طور میانگین 32 تن می باشد که یکی از بیشترین مقادیر ارزبری در میان داروهای تصویربرداری پزشکی را به خود اختصاص می دهد. دانش فنی تولید ماده موثره دارروی آیوهگزول در سطح جهان تنها در اختیار چند شرکت محدود است. یکی از چالش های عمده در تولید ماده موثره آیوهگزول، جداسازی بسیار دشوار ناخالصی ها از ماده موثره داروی آیوهگزول به دلیل شباهت بالای ویژگی های شیمیایی ماده اولیه و محصول فرآیند سنتز ماده است. اصلی¬ترین مواد اولیه موردنیاز برای تولید آیوهگزول یک حدواسط شیمیایی به نام 5-acatamido-N,N’-bis(2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6-triiodoisophatalamide (ترکیب A، 5-Acetamide) و یک ترکیب آلی به نام کلروپاندیول است. ترکیب A درحضور سود و حلال هایی مانند متانول، اتانول و آب با کلروپاندیول وارد واکنش شده و پس از انجام فرآیند خالص سازی به یک ماده پودری تبدیل می شود که ماده موثره آیوهگزول است. ترکیب A از نظر ساختار و ویژگی های شیمیایی شباهت بسیار زیادی با ماده موثره آیوهگزول دارد. پس از اتمام سنتز ماده موثره آیوهگزول، مهمترین ناخالصی موجود در محیط واکنش حدواسط شیمیایی ترکیب A است که به علت شباهت بالا در ساختار و ویژگی های شیمیایی با محصول نهایی واکنش، فرآیند خالص سازی را با دشواری قابل توجهی مواجه می کند. خالص سازی یک دارو در صنایع دارویی اهمیت بسزایی دارد؛ چرا که در صورت نداشتن ضریب خلوص بالا در داروها، اجازه تولید آنها داده نمی شود. تقریباً دوسوم از هزینه های ساخت و تولید مواد دارویی در مرحله جداسازی و خالص سازی هزینه می شود؛ به طوریکه، هرچقدر فرآیند تخلیص کم هزینه تر باشد تولید آن ماده دارویی اقتصادی تر خواهد بود. کریستالیزاسیون تکنیکی است که عمدتاً در صنایع داروسازی برای اجرای فرآیندهای مبتنی بر جداسازی مایع-جامد مورد استفاده قرار گرفته است. نیروی محرک در تشکیل کریستال های دارویی تبدیل محلول اشباع دارو به یک محلول فراسیرشده از آن است و برای داشتن یک عملیات کریستالیزاسیون بهینه، ثابت نگه داشتن میزان فراسیرشدگی درطول این عملیات لازم است [1, 2]. سرد کردن و تبخیر حلال دو روش رایج برای کنترل میزان فراسیرشدگی در یک محلول هستند. در دهه گذشته، نمک زنی به عنوان روشی برای ایجاد یک محلول فراسیرشده از ماده دارویی مورد توجه قرار گرفته است. در این روش، ابتدا محلولی فراسیرشده از ماده ی فعال دارویی (API) تهیه می شود؛ سپس ماده ای به عنوان ضدحلال یا عامل ترسیب به محلول مذکور افزوده می شود تا فرآیند هسته زایی و به دنبال آن رشد همزمان و تجمع بلورها آغاز گردد. در نهایت، بلورهای تشکیل شده از محلول جداسازی شده و خلوص، مورفولوژی، رفتار حرارتی و اندازه کریستالی آنها تعیین می شود. نوبلورسازی با ضد حلال تکنیکی برای جداسازی و خالص سازی ترکیبات دارویی از بستر تولید می باشد؛ مخصوصاً نوبلور کردن داروهایی که در حلال اولیه محلولیت بالایی دارند، محلولیت آنها وابستگی چندانی به دما ندارد و در دماهای بالا ناپایدار هستند [3]. همچنین نوبلورکردن با ضد حلال روش مؤثری برای تولید ذرات دارویی با ابعاد میکرو و نانو است [4]. مطالعات نشان داده است که مشخصات بلورهای تشکیل شده از جمله خلوص، مورفولوژی، اندازه ذارت دارو که عوامل موثری برروی خواص دارویی بلورهای به دست آمده هستند بهطور قابلتوجهی به میزان اشباع شدگی و یکنواختی محلول، سرعت و شدت همزدن محلول در حین اختلاط با ضدحلال بستگی دارند. در این تکنیک همزمان با تولید بلورهای دارویی از محلول فراسیرشده آن، اندازه ذرات و مورفولوژی آنها نیز توسط تنظیم شرایط آزمایش قابل کنترل می باشد [5, 6]. علاوه براین، این تکنیک به دلیل داشتن مزایای متعدد شامل سادگی، صرفه جویی در هزینه و زمان و قابلیت افزایش مقیاس از سطح آزمایشگاهی به سطوح بزرگتر صنعتی به صورت گسترده ای در صنعت داروسازی مورد استفاده قرار گرفته است [7-9]. نوبلورسازی با ضد حلال تنها زمانی به صورت مؤثر رخ می دهد که حلال مناسبی برای افزایش محلولیت داروهای مورد مطالعه انتخاب شده باشد. لذا تلاش برای یافتن یک حلال مناسب که علاوه بر ارزان و غیرسمی بودن بتواند بازدهی خوبی برای نوبلورسازی با ضد حلال آب (ارزان و غیرسمی) داشته باشد، چالش مهمی در صنعت داروسازی محسوب می شود. در بیشتر کارها ی انجام گرفته در زمینه داروها سعی شده است با استفاده از حلال های آلی بر مشکل محلولیت دارو ها در آب غلبه شود، ولی استفاده از حلال های آلی معایبی از جمله مصرف زیاد، فراریت، آتشگیر بودن، و سمی بودن را به دنبال خواهد داشت؛ ازاین رو این ترکیبات می توانند عاملی برای ایجاد آلودگی زیست محیطی در صنایع شیمیایی و دارویی باشند. علیرغم گسترش استفاده از این حلال ها در صنعت داروسازی، در سال های اخیر تلاش های فراوانی برای جایگزینی آنها با ترکیبات غیر مضر برای محیط زیست و بدن انجام شده است، از جمله کارهای انجام شده، استفاده از برخی حلال های اتکتیک ژرف می باشند [10-12]. درمقایسه با حلال های آلی رایج، حلال های اتکتیک ژرف زیست سازگار و زیست تخریب پذیر هستند و سمیت پایینی دارند [13-15]. این نوع حلال ها در نتیجه تشکیل پیوند هیدورژنی در نسبت اتکتیک بین دو جزء که یکی پذیرنده پیوند هیدروژنی (HBA) (نمک های آمونیوم یا فسفونیوم چهارتایی نظیر کولین کلرید (ChCl)، بتائین (Bet)، تتراآلکیل آمونیوم برمید (TBAB) و ...) و دیگری دهنده پیوند هیدروژنی (HBD) است (قندها، الکل ها، آمیدها، آمین ها، پلی ال ها، آمینواسیدها و ...) تشکیل می شوند [16, 17]. این حلال ها خواصی مشابه خواص مایعات یونی (هدایت حرارتی بالا، قطبیت بالا، پایداری شیمیایی بالا) دارند اما نسبت به مایعات یونی راحت تر تهیه می شوند و مواد مورد استفاده در تهیه آنها ارزان قیمت می باشند و نیازی به خالص سازی نداشته و درصد خلوص بالایی دارند، آنها زیست تخریب پذیر بوده و غیر سمی هستند [13-15]. |
| اهداف اختصاصی | تعیین محلولیت برخی مشتقات داروی صناعی آیوهگزول در آب، حلال­ های آلی خالص و مخلوط­ های (حلال + ضد حلال (آب)) با ترکیب درصدهای مختلف حلال در دماهای مختلف و برازش آنها معادلات تجربی و ترمودینامیکی موجود در مراجع. -مقایسه محلولیت در مخلوط­ های مختلف (حلال آلی + ضد حلال (آب)) و انتخاب حلال مناسب برای نوبلورسازی توسط ضد حلال آب. -نوبلورسازی ماده موثره داروی صناعی آیوهگزول از بستر تولید با استفاده از حلال یا ترکیب درصد بهینه برای مخلوط (حلال + ضدحلال (آب)) انتخاب شده در مراحل قبل. -اموزش داده های محلولیت اندازه گیری شده با مدل های ریاضی -پیش بینی داده های محلولیت با کمک مدل های ریاضی (معادله جویبان، جویبان-آکری و ....) -برازش داده‌های محلولیت با معادلات ترمودینامیکی موجود در مراجع برپایه ضریب فعالیت دارو |
| چکیده انگلیسی طرح | Iohexol is a water-soluble non-ionic iodinated contrast agent which is used in myelography, arthrography, nephro-angiography, arteriography and the other radiographic methods to help diagnose or find problems in the brain, heart, blood vessels and the other parts of body. In comparison of other contrast agents, this material has a low systemic toxicity which is a result of its low chemical toxicity and low osmolarity. For this reason, iohexol has become the best-selling contrast agent in the international market, as well as the standard for different types of contrast agents in the medical field. Thereby, researchers have proposed different methods for the synthesis of iohexol and are making extensive efforts to optimize its synthesis method. The primary production of iohexol involves a multi-step chemical synthesis with the presence of seventeen impurities which should be removed during a purification process; so that, the total content of impurities should be less than or equal to 1% to prescribe the drug for clinical use. So, the control of impurities in a safe and reasonable level directly affects the quality and safety of iohexol. Liquid anti-solvent recrystallization is an effective technique for drug separation and purification. The use of this technique leads to the production of pharmaceutical crystals with a high purity, the controlled particle size distribution and morphology; so that, the obtained crystals have a high dissolution rate and bioavailability in water. This technique with its energy saving is considered as a good alternative to the method of recrystallization through evaporation and cooling. For a better understanding and producing of high purify drug crystals, it is necessary to investigate the solubility data of medicinal compounds in pure solvents and binary (solvent + anti-solvent) mixtures. In fact, recrystallization occurs only when a suitable solvent is selected to increase the solubility of the studied drug. Hence, searching a suitable cheap and non-toxic solvent with a high power of recrystallization with water as an anti-solvent (cheap and non-toxic) is an important challenge in the pharmaceutical industry. On the other hand, with increasing growth of artificial drugs such as iohexol, the use of recrystallization method for separation and purification of these medicinal compounds has become more important. In this regard, the purpose of this research work is to introduce some biodegradable and biocompatible deep eutectic solvents (DESs) as an alternative to the common organic solvents used in the drug recrystallization technique in the presence of water as a clean and economical anti-solvent. For achieving this goal, the solubility of some iohexol derivatives will be measured in some neat DESs, common organic solvents such as glymes and polyols, along with the aqueous mixtures of these solvents at different temperatures and concentrations. Then, the determined solubility data for the studied pharmaceutical compounds were used to select the appropriate neat solvent or mixed solvent + anti-solvent together with the best percentage composition for recrystallization of iohexol derivatives from the production substrate in the presence of impurities. High pressure liquid chromatography (HPLC) will be used to study the purity of the purified iohexol crystals from the production substrate. Moreover, the crystal structure of the investigated drugs after recrystallization will be identified by X-ray diffraction (XRD) and infrared spectroscopy (FT-IR). Finally, the measured solubility data were correlated/or predicted with some suitable experimental and thermodynamic models and the best model with a low standard deviation will be introduced. |
| کلمات کلیدی | نوبلورسازی با ضد حلال: نوبلورسازی با ضد حلال تکنیکی برای جداسازی و خالص سازی مواد است؛ این تکنیک به عنوان روش مؤثری برای تهیه داروهایی در ابعاد میکرو و نانو در صنایع شیمیایی و دارویی به صورت گسترده ای مورد استفاده قرار گرفته است. این روش با صرفه جویی در انرژی، جایگزین مناسبی برای روش تبلور از طریق تبخیر و خنک سازی است. همچنین، این تکنیک با کاهش اندازه ذرات دارویی و افزایش سینتیک انحلال آن ها باعث افزایش فراهمی زیستی دارومی شود. محلولیت: محلولیت بیشترین میزان حل شدن یک ماده در یک حلال تحت دما و فشار مشخص را نشان میدهد. می توان محلولیت را به انحلال حل شونده در حلال برای ایجاد یک سیستم همگن ارتباط داد. ماده حاجب: ماده ای است که برای افزایش کنتراست مایعات و ساختارها در تصویربرداری پزشکی به کار می رود. ماده حاجب پزشکی امواج فراصوت یا انرژی الکترومغناطیس حاصل از منابع خارجی را جذب می کند و یا تغییر می دهد و به این دلیل با پرتودارو (دارویی است که با یک یا چند نوع ایزوتوپ نشانه گذاری شده است و از خود پرتوزایی می کند) متفاوت می باشد. ماده حاجب پزشکی معمولاً برای افزایش پدیداری لوله گوارشی و رگ خونی استفاده میشود. رایج ترین نوع ماده حاجب پزشکی، ماده حاجب پرتونگاری است که برای افزایش کنتراست در تصویربرداری پرتونگاری به کار می رود. ماده حاجب پرتونگاری: این ماده در پرتونگاری با استفاده از پرتو ایکس مورد استفاده قرار می گیرد. ید و باریم از رایج ترین مواد حاجب پرتونگاری هستند. انواع گوناگونی از ماده حاجب یددار وجود دارد که تفاوت آنها در میزان اسمولاریته چسبناکی و درصد ید خالص شان می باشد. حلال های اتکتیک ژرف: این حلال ها مخلوطی اتکتیک از یک پذیرنده پیوند هیدروژنی مانند نمک چهارتایی آمونیوم (بتایین) به همراه یک دهنده پیوند هیدروژنی ( مانند آمین ها، آمیدها، الکل ها، اسیدهای کربوکسیلیک و پلی ال ها ) است که در کسرمولی معینی از سازنده ها، نقطه ذوب مخلوط کاهش یافته و در دمای اتاق مخلوط به فرم مایع می باشد. این حلال ها خواصی مشابه خواص مایعات یونی ( پایداری حرارتی بالا، هدایت الکتریکی بالا، قطبیت بالا، پایداری شیمیایی بالا و ...) دارند اما نسبت به مایعات یونی راحت تر تهیه شده و نیازی به خالص سازی بیشتر ندارند. همچنین حلال های اتکیتیک برپایه مواد طبیعی زیست تخریب¬پذیری و زیست سازگاری بالایی داشته و غیر سمی هستند. ترمودینامیک: شاخهای از فیزیک است که به رفتار و تعامل میان اشکال مختلف انرژی و رفتار سیستمهای ماکروسکوپی مانند دما و فشار اشاره دارد. در واقع نشان میدهد که چگونه انرژی به شکلهای دیگر تبدیل میشود و چگونه روی ماده تأثیر میگذارد. |
| ذینفعان نتایج طرح |
اطلاعات مجری و همکاران
| نام و نامخانوادگی | سمت در طرح |
|---|---|
| محمد برزگر جلالی | مجری اول (اصلی-هیات علمی) |
| ابوالقاسم جویبان | همکار اصلی |
| سالار همتی | همکار اصلی |
| پریسا جعفری | همکار اصلی |
اطلاعات تفضیلی
| حوزه خبر | خبر |
|---|---|
| رسانه ها و مردم | عنوان خبر متن خبر |
| متخصصان و پژوهشگران | عنوان خبر مقادیر محلولیت ایزوفتالیک اسید در مخلوط آب و حلال های اتکتیک بر پایه بتائین با افزایش کسر جرمی و دما بیشتر شدند.متن خبر در مطالعه حاضر محلولیت ایزوفتالیک اسید به عنوان پیش ماده سازنده آیوهگزول در مخلوط دوتایی از حلال های آب و حلال های اتکتیک ژرف و زیست تخریب پذیر بر پایه بتائین و آب در بازه دمایی 20 تا 40 درجه سانتی گراد اندازه گیری شد. در این پژوهش ابتدا حلال های اتکتیک ژرف با مخلوط کردن بتائین به عنوان پذیرنده پیوند هیدروژنی و پروپیلن گلیکول، اتیلن گلیکول و گلیسرول به عنوان دهنده پیوند هیدروژنی به ترتیب با نسبت های مولی 1 به 5، 1 به 3 و 1 به 3 تهیه شدند. حلال های اتکتیک ژرف تهیه شده در کسر جرمی های 0 تا 1 با آب مخلوط شده و با ایزوفتالیک مازاد در تشکیل مخلوط های فوق اشباع تحت فشار اتمسفری در دمای بین 20 تا 40 مورد استفاده قرار گرفتند. نتایج نشان دادند که مقادیر محلولیت با افزایش کسر جرمی هریک از حلال های اتکتیک و دما بیشتر شدند و بیشینه مقدار در حداکثر کسر جرمی در دمای 40 حاصل شد. بعلاوه از پارامترهای حلالیت هانسن جهت پیش بینی و انتخاب مناسبترین کمک حلال استفاده شد که در نهایت ترکیب بتائین/ پروپیلن گلیکول به عنوان بهترین کمک حلال در محلولیت ایزوفتالیک شناخته شد. |
| سیاستگذاران درمانی | عنوان خبر متن خبر |
| سیاستگذاران پژوهشی | عنوان خبر متن خبر |
| لینک (URL) مقاله انگلیسی مرتبط منتشر شده 1 |
