بررسی کارآیی هیدروژلهای درجا ژل شونده بر پایه آلژینات و کیتوسان تهیه شده با واکنش کلیک برای رهش موضعی داروی دوکسوروبیسین برای شیمی درمانی سرطان پستان
Evaluation of in situ formation of alginate and chitosan-based hydrogels by click reactions for local delivery of doxorubicin in chemotherapy of breast cancer
مجریان: مرضیه فتحی
خلاصه روش اجرا: سرطان پستان دومین نوع کشنده سرطان تشخیصدادهشده در زنان در سراسر جهان است. روشهای مختلفی برای درمان سرطان پستان وجود دارد که در بیشتر موارد از روش جراحی برای برداشتن بافت سرطانی استفاده میشود که بااینوجود خطر متاستاز به دلیل باقیماندن سلولهای بدخیم وجود دارد؛ بنابراین تمایل به درمان جدید روشهای مقابله با سرطان پستان در حال گسترش است. سیستمهای انتقال دارو که بر پایهی هیدروژلها قرار گرفتهاند به دلیل سازگاری بالای زیستی و تجزیهی بیولوژیکی موردتوجه هستند. مواد اولیه اصلی برای تهیه هیدروژلها شامل مونومرهای سنتزی یا طبیعی یا پلیمرها هستند. از پلیمرهای طبیعی میتوان کیتوسان، نشاسته، آلژینات، فیبرین، کلاژن، ژلاتین، هیالورونیک اسید و دکستران را نام برد. هیدروژلها بر اساس نوع پیوند عرضی تشکیلدهنده ساختارهای شبکهای به دودسته فیزیکی و شیمیایی دستهبندی میشوند. علیرغم پیوندهای عرضی فیزیکی، پیوندهای عرضی شیمیایی منجر به خواص مکانیکی بهتری در هیدروژلها شده ولی عواملی نظیر وجود عوامل شبکهای کننده اضافی، حلالهای آلی، کاتالیزورها و یا آغازگرها سبب سمیت در این نوع هیدروژلها میگردد. بهمنظور رفع این مشکلات، اخیراً دررابطهبا واکنشهای کلیک و شیف - باز در ساخت هیدروژلهای مبتنی بر پیوندهای عرضی شیمیایی مطالعات گستردهای صورت گرفته است. از جمله ویژگیهای واکنشهای کلیک که آنها را برای ساخت مواد زیستی و هیدروژلها مناسب کرده است میتوان به دردسترسبودن واکنشدهندهها، بازده بالا، سرعت واکنش بالا، گزینشپذیری بالا، شرایط ساده واکنش، عدم حساسیت به انواع گروههای عاملی و جداسازی ساده محصول اشاره کرد. از طرفی سیستمهای نوین دارورسانی حامل نانو حاملهای پاسخدهنده محرکها میتوانند مزایای بینظیری نسبت به سیستمهای دارورسانی سنتی ازنظر تحویل هدفمند دارو و آزادسازی مولکولهای دارویی از خود نشان دهند. با درنظرگرفتن اهمیت و مزایای هیدروژلها برای دارورسانی مؤثر، در پروژه حاضر سیستمهای هیدروژلی جدیدی بر مبنای پلیمرهای زیستتخریبپذیرآلژینات و کیتوزانطراحی و بررسی خواهند شد. بدین منظور ابتدا اصلاحات شیمیایی موردنظر بر روی پلیمرهای طبیعی و برخی پلیمرهای سنتزی مانند پلی وینیل الکل و پلی اتیلن گلیکول از طریق واکنشهای اکسیداسیون، تیوله کردن و یا واردکردن پیوندهای دوگانه انجام خواهد گرفت و در ادامه تشکیل هیدروژلها با استفاده از واکنشهای شیف - باز (Schiff-base) و یا کلیک ابررسی در شرایط آزمایشگاهی انجام خواهد شد. جهت افزایش کارایی سیستم برای رهش کنترل شده داروی ضدسرطان و همچنین استفاده از خصوصیات نانوذرات طلا، دوکسوروبیسین بهعنوان یک داروی مدل ابتدا در سیستم نانو ژل طلا - کیتوسان بارگذاری خواهد شد و در ادامه این نانوذرات در ساختار هیدروژل پخش خواهند شد. بررسی اصلاحات انجامیافته و همینطور ساختار و مشخصات نانو ژل و هیدروژلهای سنتز شده با استفاده از تکنیکهای مختلف نظیر FT-IR، XRD،DLS، SEM و رئومتری انجام خواهد شد. مطالعات تورم و زیست تخریب پذیری هیدروژل ها نیز در شرایط آزمایشگاهی بررسی خواهد شد. تست سمیت سلولی بر روی هیدروژلهای سنتزی بهمنظور بررسی زیست سازگاری آنها انجام خواهد یافت و در ادامه رهش داروی دوکسوروبیسین در شرایط فیزیولوژیکی و pH های مختلف بررسی خواهد شد. جهت بررسی پتانسیل هیدروژلهای سنتز شده برای کاربرد در مهندسی بافت، زندهمانی و تکثیر سلولهای بنیادی در ساختار هیدروژل بررسی خواهد شد.
اطلاعات کلی طرح 
| مرحله جاری طرح | خاتمه قرارداد و اجرا |
| کد طرح | 68882 |
| عنوان فارسی طرح | بررسی کارآیی هیدروژلهای درجا ژل شونده بر پایه آلژینات و کیتوسان تهیه شده با واکنش کلیک برای رهش موضعی داروی دوکسوروبیسین برای شیمی درمانی سرطان پستان |
| عنوان لاتین طرح | Evaluation of in situ formation of alginate and chitosan-based hydrogels by click reactions for local delivery of doxorubicin in chemotherapy of breast cancer |
| نوع طرح | طرح تحقیقاتی |
| اولویت طرح | توسعه فناوریهای نوین برای دارورسانی |
| نوع مطالعه | طرح تحقیقاتی-پژوهشی |
| تحقیق در نظام سلامت | بلی |
| آیا طرح پایاننامه دانشجویی است؟ | خير |
| مقطع پایان نامه | |
| مدت اجرا - ماه | 24 |
| نوآوری و ضرورت انجام تحقیق | در این پژوهش طراحیهای جدیدی از پلیمرهای طبیعی و سنتزی با خواص بهینه و با انجام اصلاحات شیمیایی روی پلیمرها بهعنوان سیستمهای نوین دارورسانی از طریق واکنش شیف-باز و تیوله کردن که جزئی از واکنش کلیک میباشد، بهره خواهیم گرفت که برای این منظور ابتدا اصلاحات شیمیایی موردنظر بر روی پلیمرهای طبیعی و سنتزی نظیر آلژینات، ژلان گام، کیتوزان و یا پلیوینیل الکل از طریق واکنشهای اکسیداسیون، تیوله کردن و یا واردکردن پیوندهای دوگانه انجام خواهد گرفت و در ادامه تشکیل هیدروژلها با استفاده از واکنشهای شیف-باز و یا کلیک انجام خواهد شد. بنابراین در تحقیق حاضر علاوه بر بهرهگیری از خصوصیات هیدروژلهای ترکیبی از نانوذرات طلا نیز به دلایل خصوصیات منحصر به فردش از جمله زیست سازگاری، پایداری شیمیایی، سمیت کم، سهولت تولید و نسبت سطح به حجم زیاد نیز جهت دارورسانی استفاده خواهد شد. نانوذرات طلا به طور مؤثری بهعنوان حامل دارو عمل میکنند؛ بنابراین باتوجهبه خصوصیات منحصربهفرد خود باعث میشوند که هیدروژلهای ما هم خاصیت درمانی و هم خاصیت تصویربرداری داشته باشند. به این صورت که برخی از نانوساختارهای طلا خواص فتو ترمال ذاتی دارند که میتوانند برای درمان مستقیم سرطان مورداستفاده قرار گیرند. درمان فتو ترمال یک تکنیک برای تخریب سلولها بهوسیله گرمای موضعی بهوسیله نانوذرات طلا پس از تابشدهی با نور میباشد. همچنین نانوذرات طلا به دلایلی نظیر شیمی سطح مناسب، سمیت کم، عدد اتمی بالا و جذب خوب اشعه ایکس و نقاط کوانتومی به دلایل خواص نوری و الکتریکی منحصربهفرد در سیستمهای تصویربرداری بسیار قابلتوجه هستند. اما از طرفی هم نانوذرات طلا بدون روکش عموماً برای سنجش درون تنی کاربرد ندارند. ازاینرو اصلاح سطح نانوذرات با پلیمرهای زیستسازگار میتواند راهحل این مشکل باشد؛ بنابراین کیتوسان بهعنوان یک پلیمر طبیعی برای پوشاندن سطح نانوذرات طلا استفاده میشود. به این صورت که کیتوسان به دلیل ویژگیهای جالبتوجه آن از جمله زیست سازگاری، زیستتخریبپذیری، ظرفیت ضدمیکروبی و قابلیت انعطافپذیری بهعنوان اولین ماده برای تهیه هیدروژلها در کاربردهای زیستپزشکی مطرح میشود. علاوه بر این کیتوسان اجازه میدهد تا داروها بتوانند از موانع بیولوژیکی راحتتر عبور کنند. بنابراین در تحقیق حاضر برای رهش کنترل شده داروی ضدسرطان و همچنین استفاده از خصوصیات نانوذرات طلا، دوکسوروبیسین بهعنوان یک داروی مدل ابتدا در سیستم نانو ژل طلا-کیتوسان بارگذاری خواهد شد و در ادامه این نانوذرات در ساختار هیدروژل پخش خواهد شد. بنابراین انتظارمان از این طراحی سنتز و شناسایی چند نوع هیدروژل با ترکیب پلیمرهای طبیعی و سنتزی با زمان ژل شدن سریع و خصوصیات فیزیکی و شیمیایی مطلوب از طریق واکنشهای کلیک و شیف-باز و همچنین دستیابی به هیدروژل با پتانسیل رهش کنترل شده داروی دوکسوروبیسین برای درمان مؤثر سرطان پستان میباشد. |
| اهداف اختصاصی | واکنش اکسیده شدن آلژینات -تهیه نانوذرات کیتوزان/AuNPs و بارگذاری دارو -واکنش تهیه هیدروژل آلژینات و پلیمرهای آمین دار -اصلاح شیمیایی PEG با آکریلوئیل کلرید -واکنش تیوله شدن PVA -تهیه هیدروژل PVA تیوله شده/PEGMA حاوی نانوذرات طلا/کیتوسان -تعیین مشخصات فیزیکوشیمیایی پلیمرهای اصلاح شده و هیدروژل‌های حاصل بررسی رهش دارو بررسی سمیت سلولی |
| چکیده انگلیسی طرح | Breast cancer is the second deadliest type of cancer diagnosed in women worldwide. There are several treatments for breast cancer, most of which use surgery to remove the cancerous tissue, but there is a risk of metastasis due to the presence of malignant cells; Therefore, the desire for new treatments for breast cancer is expanding. Drug delivery systems based on hydrogels are of interest due to their high biocompatibility and biodegradability. The main raw materials for the preparation of hydrogels include synthetic or natural monomers or polymers. Natural polymers include chitosan, starch, alginate, fibrin, collagen, gelatin, hyaluronic acid and dextran. Hydrogels are classified into two physical and chemical categories based on the type of crosslinking that forms the network structures. Despite physical crosslinking, chemical crosslinking leads to better mechanical properties in hydrogels, but factors such as the presence of additional crosslinking agents, organic solvents, catalysts or primers cause toxicity in this type of hydrogel. To address these problems, extensive studies have recently been performed on click-and-shift reactions in the manufacture of hydrogels based on chemical cross-links. Among the characteristics of click reactions that make them suitable for making biomaterials and hydrogels are the availability of reactants, high efficiency, high reaction speed, high selectivity, simple reaction conditions, insensitivity to different types of groups. Factors and simple product separation noted. On the other hand, modern drug delivery systems carrying stimulus-responsive nanocarriers can have unparalleled advantages over traditional drug delivery systems in terms of targeted drug delivery and release of drug molecules. Considering the importance and benefits of hydrogels for effective drug delivery, in the present project, new hydrogel systems based on biodegradable polymers of alginate and chitosan will be designed and studied. For this purpose, first the desired chemical modifications on natural polymers and some synthetic polymers such as polyvinyl alcohol and polyethylene glycol will be done through oxidation reactions, tilting or inserting double bonds and then the formation of hydrogels using Schiff-base reactions ( Schiff-base) or super-clicking will be performed in laboratory conditions. To increase the efficiency of the system for the controlled release of anticancer drug and also to use the properties of gold nanoparticles, doxorubicin as a model drug will first be loaded in the gold-chitosan nanogel system and then these nanoparticles will be dispersed in the hydrogel structure. Modifications will be made as well as the structure and specifications of nanogels and synthesized hydrogels using various techniques such as FT-IR, XRD, DLS, SEM and rheometry. Swelling and biodegradability studies of hydrogels will also be investigated in vitro. Cytotoxicity tests will be performed on synthetic hydrogels to evaluate their biocompatibility and then the release of doxorubicin under different physiological conditions and pH will be examined. To evaluate the potential of synthesized hydrogels for use in tissue engineering, the viability and proliferation of stem cells in the structure of the hydrogel will be investigated. |
| کلمات کلیدی | هیدروژل:هیدروژلها، شبکههای پلیمری سهبعدی آبدوست با ظرفیت جذب بسیار زیاد آب هستند. ازآنجاکه به طور متوسط % 60 بدن انسان از آب تشکیل شده است و این مقدار در برخی از اندامها همچون شش تا % 83 افزایش مییابد، هیدروژلها برای اهداف زیستپزشکی قابلیت بسیار زیادی داشته و از لحاظ خواص فیزیکی و مکانیکی شباهت خوبی به بافتهای زنده دارند. هیدروژلهای طبیعی:هیدروژلهای طبیعی، آن دسته از ژلهایی هستند که پلیمرشان از منابع طبیعی به دست میآید. استفاده از پلیمرهای طبیعی برای تشکیل هیدروژل دارای مزایایی از جمله زیست سازگاری، زیست تخریبپذیری و غیرسمی بودن میباشد.پلیمرهای طبیعی شامل پلیساکاریدها و پروتئینها میباشند که به طور گسترده بهعنوان حامل برای رهایش مواد مورداستفاده قرار میگیرند. از جمله هیدروژلهای طبیعی که در کاربردهای کلینیکی مورد استفاده قرار میگیرند میتوان به آلژینات، کلاژن، ژلاتین و فیبرین اشاره نمود واکنش کلیک:شیمی کلیک واکنش کاتالیز شده با کاتیون مس I و Cu و میان گروههای استیلن و آزید بوده که پیوند نهایی 1، 2 ،3- تری آزول است. این فرایند همچنین بهعنوان واکنش حلقهزایی آلکین آزید کاتالیز شده با مس شناخته شده است که با ایجاد ترکیبات حلقوی قابلیت طراحی ساختارهای مختلف مولکولی را میدهد. اغلب به همراه کاتالیزور نمک مس سولفات از ترکیب (تریس بنزیل تری آزول متیل آمین TBTA) استفاده میشود. واکنش شیمی کلیک به pH حساس نبوده و برخلاف واکنش استر -N- هیدروکسی سوکینیمید استر -NHS با آمینها، به کنترل pH در مخلوط واکنش نیازی نیست. بهطورکلی، به اضافهکردن هیچ نوع بافر ویژه، اسید یا باز نیازی نیست و شیمی کلیک بهخوبی در محدوده pH ، 4 تا 12 کار میکند . البته شایانذکر است، سمیت فلز مس موجود در واکنش، کاربردهای آن را در سامانههای دارای سلول زنده محدود کرده است . بهتازگی، شیمی کلیک بدون کاتالیزور مس با استفاده از ترکیبات حلقوی آلکینی دارای فلوئور، سیکلوستین دی فلوئوردار و گروههای آزیدی برای تشکیل هیدروژل تزریق پذیر تشکیل شونده درجا توسعه یافته است. واکنش شیف_باز:دسته دیگری از هیدروژلهای تزریق پذیر از واکنش باز شیف میان گروههای آمینی و آلدهیدی بدون هیچگونه واکنش جانبی تشکیل میشوند. در این واکنش، آمین بهعنوان گروه هستهدوست به اتم کربن آلدهیدی یا کتونی اضافه میشود . اگر بهجای آمین از گروههای هیدروکسیل آمین استفاده شود، پیوند تشکیلشده را اکُسیم مینامند. از برتریهای این پیوند میتوان به بازده و سرعت تشکیل بیشتر و نیز مقاومت در برابر آبکافت اشاره کرد . گروههای فعال آمینی یا آلدهیدی باقیمانده داخل هیدروژل نیز میتوانند برای ترکیب با زیست مولکول و زیست داروها استفاده شوند. هیالورونیک اسید، کیتوسان و کندروتین سولفات برای تهیه هیدروژلهای تزریقی از واکنش باز شیف استفاده شدهاند |
| ذینفعان نتایج طرح | بیماران سرطانی |
اطلاعات مجری و همکاران
| نام و نامخانوادگی | سمت در طرح |
|---|---|
| مرضیه فتحی | مجری اول (اصلی-هیات علمی) |
| حمید عرفان نیا | همکار اصلی |
| آناهیتا علی اوغلی ضیایی | همکار اصلی |
| سیده نازنین امیریعقوبی تبریز | همکار اصلی |
اطلاعات تفضیلی
| حوزه خبر | خبر |
|---|---|
| رسانه ها و مردم | عنوان خبر متن خبر |
| متخصصان و پژوهشگران | عنوان خبر هیدروژل هیبریدی بر پایه ی پلیمرهای طبیعی شامل آلژینات/ژلاتین حاوی نانوذرات طلا و داروی دوکسوروبیسین برای درمان موضعی سرطان سینه تولید و ارائه شد.متن خبر سرطان سینه، دومین نوع سرطان کشنده ی زنان در جهان می باشد. با توجه به ماهیت پیچیده ی این سرطان، بسیاری از روش های ارایه شده کارآمد نیستند و ارایه ی روش های درمانی جدید اهمیت زیادی دارد. در این میان هیدروژل های تزریقی هوشمند به دلیل اثرات جانبی کمتر و رهش موضعی داروهای ضد سرطان مورد توجه قرار گرفته اند. نانوذرات طلا هم به دلیل خواص ویژه ی خود در درمان و تشخیص سرطان بسیار حائز اهمیت هستند. در این کار پژوهشی، هیدروژل های سریع در جا ژل شونده بر پایه ی آلژینات اصلاح شده و ژلاتین حاوی نانوذرات طلا/کیتوزان بارگذاری شده با دوکسوروبیسین تولید و شناسایی گردید. نتایج این بررسی نشان داد که داروی دوکسوروبیسین از هیدروژل های سنتز شده در شرایط اسیدی (مشابه شرایط تومور) سریعتر آزاد می شود و تست های سلولی عدم سمیت هیدروژل های خالی بر روی سلول های سرطانی را اثبات نمود. درحالیکه هیدروژل های حاوی دوکسوروبیسین به طور موثری سلول های سرطانی را از بین برد که پتانسل این سیستم را برای درمان موضعی سرطان سینه نشان می دهد. |
| سیاستگذاران درمانی | عنوان خبر متن خبر |
| سیاستگذاران پژوهشی | عنوان خبر متن خبر |
| لینک (URL) مقاله انگلیسی مرتبط منتشر شده 1 |
