نقش توام درمانی پروبیوتیک و زینک در پیشگیری از عود مجدد انسفالوپاتی کبدی(پیشگیری ثانویه) در بیماران سیروتیک
The effect of probiotic and zinc combination therapy for the prevention of recurrence of Hepatic encephalopathy (secondary prophylaxis) in cirrhotic patients.
مجریان: افشین قره خانی , لیلا علیزاده
خلاصه روش اجرا: مطالعه حاضر از نوع کارآزمایی بالینی کنترل شده (Randomized controlled trial) است که بر روی بیماران سیروتیک با انسفالوپاتی کبدی بهبود یافته انجام خواد گرفت. معیارهای ورود به مطالعه (Inclusion criteria) عبارتند از: • بیماران سیروتیک با انسفالوپاتی بهبود یافته • سن بین 18_80 سال معیار های حذف از مطالعه (Exclusion criteria)عبارتند از : • سابقه مصرف پروبیوتیک در طی 6هفته اخیر قبل از بروز انسفالوپاتی کبدی • سابقه مصرف الکل در طی 6هفته اخیر • شروع مجدد مصرف الکل در طی مداخله • داشتن عفونت فعال در هنگام ورود به مطالعه • سابقه جراحی شنت یا شنت های پروتوسیستمیک ترانس ژوگولار اینترا هپاتیک (TIPS) برای پرفشاری ورید باب • وجود کارسینومای هپاتوسلولار • وجود هریک از بیماری هایی مثل بیماری قلبی، تنفسی و نارسایی کلیوی • مصرف داروهایی که ممکن است موجب اختلال در عملکرد سایکومتریک شوند (ضدافسردگی ها، آرام بخش ها) • وجود بیماریهای نورولوژیک ازجمله پارکینسون، آلزایمر و انسفالوپاتی متابولیک غیرکبدی درنهایت 120بیمار سیروتیک با انسفالوپاتی بهبود یافته از بیمارستان سینا و بیمارستان امام رضا انتخاب میشوند. بیماران به صورت تصادفی (Permuted Block Randomization) در 4 گروه زیر وارد میشوند: 1. گروه اول شامل 30 بیمار است که 2_4 بار در روز 30_45 سی سی لاکتولوز دریافت میکنند تا 2_3بار در روز مدفوع شل داشته باشند. 2. گروه دوم شامل 30 بیمار است که روزانه 2 عدد کپسول کامفلور ( 1011× 4.5 سلول فعال لیوفیلیزه) + 2_4 بار در روز 30_45 سی سی لاکتولوز دریافت میکنند. 3. گروه سوم شامل 30 بیمار است که روزانه 1عدد کپسول زینک گلوکونات 25 میلی گرم + 30_45 سی سی لاکتولوز2_4 بار در روز دریافت میکنند. 4. گروه چهارم شامل 30 بیمار است که روزانه 2 عدد کپسول کامفلور ( 1011× 4.5 سلول فعال لیوفیلیزه) + 1عدد کپسول زینک گلوکونات 25 میلی گرم + 30_45 سی سی لاکتولوز2_4 بار در روز دریافت میکنند. از بیماران درخواست میشود که از مصرف هرگونه محصول پروبیوتیکی دیگر( ماست، بستنی و...) اجتناب کنند.
اطلاعات کلی طرح 
| مرحله جاری طرح | خاتمه قرارداد و اجرا |
| کد طرح | 65375 |
| عنوان فارسی طرح | نقش توام درمانی پروبیوتیک و زینک در پیشگیری از عود مجدد انسفالوپاتی کبدی(پیشگیری ثانویه) در بیماران سیروتیک |
| عنوان لاتین طرح | The effect of probiotic and zinc combination therapy for the prevention of recurrence of Hepatic encephalopathy (secondary prophylaxis) in cirrhotic patients. |
| نوع طرح | طرح - پایان نامه |
| اولویت طرح | توسعه فناوریهای نوین برای دارورسانی |
| نوع مطالعه | کارآزمایی بالینی (Clinical Trial) |
| تحقیق در نظام سلامت | بلی |
| آیا طرح پایاننامه دانشجویی است؟ | بله |
| مقطع پایان نامه | دکتری عمومی |
| مدت اجرا - ماه | 12 |
| نوآوری و ضرورت انجام تحقیق | انسفالوپاتی کبدی(HE) یک اختلال جدی ناتوان کننده و اغلب پیشرونده شامل عوارض نوروسایکیاتریک مرتبط با بیماری های جبران نشده کبد است. HE دارای تظاهرات بالینی متنوعی میباشد که از تغییرات شناختی تا کما و حتی مرگ را شامل میشود. شروع انسفالوپاتی کبدی از پیش آگهی ضعیفی برخوردار است که ممکن است کیفیت زندگی و سطح عملکرد روزانه را کاهش دهد. اگرچه درحال حاضر پاتوژنز HE نامشخص است اما آمونیاک نقش حیاتی دارد. HE زمانی بوجود میآید که ترکیبات نیتروژن دار دفعی در اثر نارسایی کبدی در خون تجمع یافته و باعث کاهش هوشیاری شوند. کبد سالم آمونیاک را به اوره تبدیل کرده و اوره از کلیه دفع میشود.درصورت اختلال در عملکرد کبد، سطح آمونیاک خون و متعاقبا مغز به علت نفوذپذیری بالای سدخونی مغزی به آمونیاک، افزایش مییابد.آستروسیت ها در شرایط هایپرآمونیا با تبدیل آمونیاک به گلوتامین از مغز محافظت میکنند. گلوتامین سمی نیست اما از نظر اسمزی فعال بوده و باعث تورم آستروسیت ها و ادم مغزی میشود. اگرچه کاهش سطح آمونیاک به طور مستقیم سبب رفع علائم بیماری نمیشود اما یک هدف درمانی برای سنجش اثربخشی بالینی از دارودرمانی میباشد. از سایر عوامل بیماری زایی میتوان به عفونت، استرس اکسیداتیو و رشد بیش از حد باکتری ها اشاره کرد که باعث اختلال در عملکرد روانشناختی میشود. همچنین فلور میکروبی روده سمومی مانند مواد شبه بنزودیازپینی و مرکاپتان تولید میکنند که ممکن است با افزایش سمیت آمونیاک ریسک ایجاد HE را تشدید کنند. مدیریت مناسب HE میتواند میزان بستری شدن بیماران، پیوند کبد، موربیدیتی و مورتالیتی را به میزان قابل توجهی کاهش دهد. درمان بیماران سیروتیک برای پیشگیری از پیشرفت بیماری به سمت اولین اپیزود HE، به عنوان پیشگیری اولیه و جلوگیری از عود مجدد HE در بیماران تحت پیگیری درمان، پیشگیری ثانویه نامیده میشود. درمان نگهدارنده با لاکتولوز به عنوان درمان استاندارد در پیشگیری ثانویه از HE درنظر گرفته شده است.اما داده های بدست آمده از مطالعات بالینی نشان دهنده امکان وجود گزینه های درمانی دیگر است که پذیرش بهتری داشته و پروفایل بیماری را بهبود بخشند؛ زیرا برای بیمارانی که علائم خاصی از HE را نشان نمیدهند پیروی از لاکتولوزدرمانی با وجود عوارضی جانبی ناشی از آن از قبیل اسهال، استفراغ، حالت تهوع، نفخ و... دشوار است. شایع ترین عوارض جانبی لاکتولوز اسهال (23٪) ، نفخ شکم (10٪) و مزه ناخوشایند (13٪) میباشد که اسهال شدید ممکن است منجر به دهیدراتاسیون( دهیدراتاسیون ناشی از لاکتولوز از عوامل عود مجدد HE است) ، هیپوکالمی ، هیپوناترمیا ، و سایر اختلالات الکترولیت شود. یکی دیگر از داروهای رایج مورد استفاده در پیشگیری ثانویه از HE ریفاکسیمین میباشد که به علت تحمیل هزینه بالا و نگرانی از ایمن بودن آن در مصرف طولانی مدت، محدود شده است. پیشگیری ثانویه می بایست بصورت نامحدود و یا تا زمان پیوند کبد ادامه پیدا کند، در نتیجه لاکتولوز و ریفاکسیمین بهترین گزینه جهت مصرف طولانی مدت برای پیشگیری ثانویه HE نیستند. عدم تحمل به لاکتولوز در مصرف طولانی مدت آن یکی از عوامل خروج بیمار از ادامه پروسه درمان و عود مجدد HE است. پیشرفت HE همراه با بروز تغییرات فلور میکروبی روده، افزایش تولید سموم مشتق شده از روده مانند آمونیاک و ایندول و همچنین اندوتوکسمی منجر به التهاب مغزی و التهاب سیستمیک میشود. تغییر فلور میکروبی روده از طریق افزایش باکتری های پاتوژن هوازی ( انتروباکتر و انتروکوک ) و بی هوازی (کلستریدیا) و کاهش باکتری های مفید (بیفیدیوباکتر) در بیماران سیروتیک گزارش شده است. نسبت قابل توجهی از بیماران علیرغم دریافت لاکتولوز و ریفاکسیمین به عنوان پیشگیری، اپیزودهایی از HE تجربه کرده اند. این موضوع اهمیت تحقیق در جهت استراتژی های درمانی جایگزین از قبیل تعدیل فلور میکروبی روده به وسیله پروبیوتیک ها را نشان میدهد. پروبیوتیک ها میکرواورگانیسم های زنده ای هستند که با مهار باکتری های تولید کننده اوره آز باعث تغییر و تعدیل فلور میکروبی روده و درنتیجه کاهش سطح آمونیاک و جذب آن شده و سبب ایجاد ایمنی در برابر اوره آز و سایر باکتری های تولید کننده سموم شوند. پروبیوتیک ها همچنین ممکن است سبب کاهش التهاب و استرس اکسیداتیو سلول های کبدی شوند، نفوذپذیری روده و جذب آمونیاک را کاهش دهند، سبب افزایش کلیرانس کبدی آمونیاک و سایر سموم شوند و یکپارچگی اپیتلیال روده را بهبود بخشند. Kirpich و همکارانش نشان دادند که پروبیوتیک ها در مقایسه با درمان استاندارد در بیماران سیروتیک الکلی، تعداد بیفیدیوباکتر لاکتوباسیل و انتروکوک را به طور قابل ملاحظه ای افزایش داده و موجب بازگرداندن تعداد آن ها به حالت عادی میکند. همچنین بسیاری از مطالعات نشان داده اند که پروبیوتیک ها بدون هیچ عارضه جانبی، مناسب برای درمان طولانی مدت هستند. با این حال مطالعات موجود دارای چندین محدودیت میباشند ازجمله: ⦁ در اکثر مطالعات طول درمان کمتر از 3ماه و بصورت کوتاه مدت بوده و مزایای درمان طولانی مدت و اثرات واقعی پروبیوتیک به صورت مجهول باقی مانده است. مطالعات نشان داده اند که پروبیوتیک تراپی در کوتاه مدت موجب کاهش سطح آمونیاک خون و اندوتوکسین در بیماران با تشخیص HE میشود. این درحالی است که پروبیوتک ها برای تکثیر و کلونیزه شدن به زمان بیشتری نیاز دارند درنتیجه در درمان طولانی مدت امکان افزایش اثرات سودمند وجود دارد. ⦁ در اکثر مطالعات انجام گرفته هیچ استانداردی برای نوع پروبیوتیک و دوز آن تعیین نشده و مشخص نیست که کدام گونه خاص، سویه، دوز و رژیم میتواند بالاترین کارایی را داشته باشد. ⦁ در اکثر مطالعات انجام گرفته با وجود بهبودی در NCT، اسفالوپاتی کبدی آشکار (overt hepatic encephalopathy) و MHE، روش تشخیص و نقاط پایانی مطالعه به صورت قابل توجهی متنوع بوده است. ⦁ مطالعات انجام گرفته دارای سوگیری هستند. درنتیجه اهمیت بررسی و آنالیز دقیق در قالب یک کارازمایی تصادفی کنترل شده (RCT) نمایان میشود. هر کپسول پروبیوتیک Comflor حاوی 450 میلیارد باکتری لیوفیلیزه زنده از چهار گونه لاکتوباسیلوس (L. acidophilus, L. plantarum, L. paracasei, L. delbrueckii subsp. bulgaricus) ، سه گونه بیفیدوباکتریوم (B. longum, B. breve, B. infantis) و یک گونه استرپتوکوکوس ( S. thermophilus) است. زینک از دیگر عواملی است که به نظر می رسد در پیشگیری از HE موثر باشد. زینک یک کوفاکتور مهم در چرخه تبدیل آمونیاک به اوره است که مصرف مکمل آن می تواند در کبد، سبب افزایش تبدیل مواد زائد نیتروژن دار به اوره شود. زینک همچنین نقش مهمی در تنظیم سلولی، سنتز RNAوDNA، کاتالیز آنزیم ها و اینتگریتی پروتئین ها به عنوان ماده ساختاری آن ها دارد و با ایجاد محافظت در برابر سموم و استرس اکسیداتیو، سبب جلوگیری از آپاپتوز سلول های اپیتلیال میشود. کمبود زینک در بدن دلالیل مختلفی دارد. به طور معمول بیماران سیروتیک به واسطه دریافت ناکافی زینک از رژیم غذایی و کاهش جذب روده ای آن، با کمبود این ماده مغذی مواجه هستند. با در نظر گرفتن فرضیه نقش کمبود زینک در ایجاد HE، مصرف مکمل آن میتواند یکی از گزینه های مناسب در مدیریت HE باشد. املاح مختلفی از زینک وجود دارد که در میان آن ها ملح گلوکونات که از نظر عارضه گوارشی نسبت به املاح دیگر از جمله سولفات و استات برای بیمار قابل تحمل میباشد؛ به عنوان جایگزین مناسب سایر املاح، درمصرف طولانی مدت زینک انتخاب میشود. مطالعه ما به بررسی این هایپوتز میپردازد که آیا توام درمانی پروبیوتیک Comflor و زینک میتواند جایگزین مناسب لاکتولوز و ریفاکسیمین به عنوان درمان استاندارد برای پیشگیری ثانویه از HE از نظر اثر بخشی بهتر، عوارض جانبی کمتر و پذیرش بهتر ، باشد یا خیر. |
| اهداف اختصاصی |
|
| چکیده انگلیسی طرح | Hepatic encephalopathy is a complication of decompensated liver disease that consumes considerable health care resources and has a negative impact on quality of life. For several decades, maintenance therapy with lactulose has been considered the standard of care, but emerging data from clinical trials demonstrate that other therapeutic options may be available and could have a better tolerability profile than lactulose. the important consideration is the adverse effect and tolerability profile of lactulose: The drug is known to cause cramping, vomiting, and diarrhea, in addition to having a pungent odor and unpalatable taste. These issues may contribute to decreased medication adherence. The potential benefits of zinc and probiotic combination therapy, as well as their relatively benign safety profile, make these treatments an attractive therapeutic option for the prevention of recurrence of Hepatic encephalopathy (secondary prophylaxis) in cirrhotic patients. |
| کلمات کلیدی | انسفالوپاتی کبدی: انسفالوپاتی کبدی(HE) یک اختلال جدی ناتوان کننده و اغلب پیشرونده شامل عوارض نوروسایکیاتریک مرتبط با بیماری های جبران نشده کبد است که تظاهرات بالینی متنوعی از تغییرات شناختی تا کما و حتی مرگ را شامل میشود. آستروسیت: سلول های گلیال ویژه ای هستند که از نظر ظاهری ستاره ای شکل بوده و عملکرد مختلفی در مغز دارند ازجمله: نقش حمایتی سد خونی مغزی، تغذیه نورون ها، ترمیم بافت عصبی به دنبال آسیب و تسهیل انتقال پیام عصبی گلوتامین: یک آلفا_آمینواسید است که در بیوسنتز پروتئین استفاده میشود لاکتولوز: یک قند غیرقابل جذب است که با جذب آب در دستگاه گوارش باعث روان شدن مدفوع میشود ریفاکسیمین: یک آنتی بیوتیک نیمه سنتزی با پایه ریفامایسین است که با متوقف کردن رشد باکتری هایی که باعث اسهال می شوند در درمان اسهال مسافرتی و سندروم روده تحریک پذیر به کار می رود. همچنین با متوقف کردن رشد باکتری هایی که تولید سم کرده و باعث بدتر شدن بیماری های کبد می شوند موجب درمان آنسفالوپاتی کبدی می شود پروبیوتیک: میکرواورگانیسم های زنده ای هستند که به طور عمده با بهبود یا بازگرداندن فلور روده اثرات مثبتی در سلامتی انسان دارند زینک گلوکونات: نمک گلوکونیک اسید زینک میباشد که این ترکیب یونی یک فرم محبوب در مکمل های زینک است |
| ذینفعان نتایج طرح | بیماران سیروتیک بهبودیافته از انسفالوپاتی کبدی که در ریسک عود مجدد انسفالوپاتی هستند |
اطلاعات مجری و همکاران
| نام و نامخانوادگی | سمت در طرح |
|---|---|
| افشین قره خانی | استاد راهنمای اول (آموزشی ) |
| آنیتا زرین تن | مشاور |
| علی شایان فر | مشاور |
| پروین سربخش | مشاور |
| لیلا عمویی | دانشجوی مالک پایان نامه |
| لیلا علیزاده | استاد راهنما دوم (آموزشی ) |
اطلاعات تفضیلی
| حوزه خبر | خبر |
|---|---|
| رسانه ها و مردم | عنوان خبر تجویز همزمان پروبیوتیک و زینک در پیشگیری از عود اختلال عملکرد مغزی بیماران مبتلا به سیروز موثر استمتن خبر سیروز باعث ایجاد عوارض زیادی در بیماران میشود که اختلال عملکرد مغزی از مهم ترین عوارض آن میباشد. اختلال عملکرد مغزی خود میتواند مشکلات متعددی مانند اختلالات شناختی و اختلالات خواب و ... ایجاد کند و کیفیت زندگی بیماران را کاهش دهد. افزایش سطح آمونیاک خون یکی از علل اصلی بروز اختلال عملکرد مغزی در بیماران مبتلا به سیروز است. تجویز همزمان پروبیوتیک و زینک میتواند با کاهش سطح آمونیاک از بروز اختلال عملکرد مغزی جلوگیری کند. |
| متخصصان و پژوهشگران | عنوان خبر توام درمانی پروبیوتیک و زینک در پیشگیری از عود آنسفالوپاتی کبدی در بیماران مبتلا به سیروز موثر استمتن خبر آنسفالوپاتی کبدی یک اختلال جدی ناتوان کننده شامل عوارض نوروسایکیاتریک مرتبط با سیروز جبران نشده کبد است. آنسفالوپاتی کبدی دارای تظاهرات بالینی متنوعی است که از تغییرات شناختی تا کما و حتی مرگ را شامل میشود. اگرچه پاتوژنز آنسفالوپاتی کبدی پیچیده است، اما آمونیاک نقش اساسی دارد. به نظر میرسد توام درمانی پروبیوتیک و زینک به دلیل مزایای بالقوه و عارضه جانبی محدود گزینه جانبی مناسبی جهت کاهش سطح آمونیاک خون و پیشگیری از عود آنسفالوپاتی کبدی در بیماران با سیروز باشد. |
| سیاستگذاران درمانی | عنوان خبر متن خبر |
| سیاستگذاران پژوهشی | عنوان خبر متن خبر |
| لینک (URL) مقاله انگلیسی مرتبط منتشر شده 1 |
