طراحی و مدلبندی آنتی بادی ScFv انسانی شده علیه hTNF-α وبررسی اینتراکشن آنها
Design and Molecular modeling of a humanaized ScFv antibody against hTNF-α and investigation of their interactions
مجریان: مریم حمزه میوه رود
خلاصه روش اجرا: TNF-a یک سایتوکاین پیش التهابی است که اساسا بوسیله ماکروفاژهای فعال شده ایجاد میشود و یک جز ضروری در پروسه های التهابی است که واکنش های فاز بحرانی را تحریک میکند و نقش اساسی آن در تنظیم سلولهای ایمنی است و فاکتور اساسی در پاسخ به باکتری های گرم منفی و سایر ذرات عفونی می باشد. امروزه مشخص گردیده اکثر انتی بادی ها و داروهای مصرفی برای درمان بیماری های مرتبط به TNF-a دارای عوارض جانبی زیادی هستند. . از این رو نیاز جامعه ی امروز را برای ساخت ترکیبات جدید ی با افینیته بیشتر برای α-TNF و بنابراین عوارض جانبی کمتر آشکار میباشد.از سوی دیگرطراحی و ساخت یک ترکیب جدید اگر قرار باشد کاملا بصورت تجربی در آزمایشگاه انجام شود بسیار پرهزینه و وقت گیر خواهد بود .بنابراین لزوم مدلبندی مولکولی یک ترکیب جدید و بررسی ساختار آن قبل از ورود به مراحل آزمایشگاهی آشکار بنظر می رسد. این امر اهمیت و ضرورت انجام تحقیق ما را در زمینه طراحی و مدلبندی ترکیب آنتی TNF-a مورد نظر(D2) آشکار میسازد. هدف در این پژوهش طراحی و مدلبندی آنتی بادی scFvانسانی شده بنام D2 (آنتی بادی تک زنجیره ای موشی با افینیتی بسیار بالا برای خنثی سازی فعالیت سایتوتوکسیته TNF-a) میباشد. TNF-a بر روی آنتی بادی مدلبندی شده حاصل از مراحل قبل با استفاده از نرم افزار ZDOCK داکینگ خواهد شد و کنشهای متقابل α-TNF با آنتی بادی مورد بررسی قرار خواهد گرفت. کمپلکس α-TNF- hD2 حاصل از مرحله Docking به منظور پیش بینی میزان انرژی اتصال (Binding Energy) و افینتی مورد استفاده قرار خواهد گرفت و انرژی اتصال با استفاده از نرم افزار AMBER محاسبه خواهد شد. همچنین مطالعات alanin screening بصورت in silico انجام خواهد گرفت تا اهمیت اسید آمینه های مهم درگیر در کنشهای متقابل شناسایی گردند. نتایج حاصل از این بخش می تواند در ارائه پیشنهاد تغییرات ساختمانی به منظور دستیابی به آنتی بادی با افینیته بالاتر کاربرد داشته باشد.
اطلاعات کلی طرح 
| مرحله جاری طرح | خاتمه قرارداد و اجرا |
| کد طرح | 65205 |
| عنوان فارسی طرح | طراحی و مدلبندی آنتی بادی ScFv انسانی شده علیه hTNF-α وبررسی اینتراکشن آنها |
| عنوان لاتین طرح | Design and Molecular modeling of a humanaized ScFv antibody against hTNF-α and investigation of their interactions |
| نوع طرح | طرح تحقیقاتی |
| اولویت طرح | تولید آنتی بادیهای منوکلونال و پروتئینهای نوترکیب (جنبههای تولیدی و پروتکل درمانی) و واکسن |
| نوع مطالعه | طرح تحقیقاتی-پژوهشی |
| تحقیق در نظام سلامت | بلی |
| آیا طرح پایاننامه دانشجویی است؟ | خير |
| مقطع پایان نامه | |
| مدت اجرا - ماه | 12 |
| نوآوری و ضرورت انجام تحقیق | در این تحقیق میتوان D2 را از لحاظ ساختاری مورد بررسی قرار داد و تغییرات لازم از لحاظ ساختمانی در طراحی آنتی بادی های جدید پیشنهاد داد که نتایج حاصل از این مطالعات در پژوهش های بعدی یعنی تولید و طراحی پروتئین D2 بصورت تجربی در آزمایشگاه مورد استفاده قرار گیرد. |
| اهداف اختصاصی | مدلبندی مولکولی آنتی بادی علیه α-TNF -انجام مطالعات Docking برای بررسی کنشهای متقابل آنتی بادی و α-TNF -پیش بینی میزان افینیتی α-TNF به آنتی بادی و انجام Alanin Screening بصورت in silico |
| چکیده انگلیسی طرح | Uncontrolled activity of tumor necrosis factor alpha (TNF-α) as pro-inflammatory cytokine has been linked with pathogenesis of autoimmune/inflammatory diseases. Therefore, modulating of TNF-α associated biological pathways is a promising strategy for alleviating of such diseases. In view of this, the use of antibody fragments such as single-chain variable fragments (scFv) in therapeutic applications has been gained much attention in terms of pharmacokinetic as well as production and therapeutic costs. In the current investigation, the previously designed and humanized hD2 antibody will be modeled and docked onto the TNF-α structure. The binding free energy will be predicted for the complex of hD2-TNF-α using molecular dynamics calculation followed by per-residue energy decomposition for residues of hD2. In addition in silico mutations of important amino acids at the binding site of enzyme will be performed and the binding free energy will be calculated for mutant forms of scFv in complex with TNF-α. The results cab be used for designing new anti-TNF-α antibody with improved activity. |
| کلمات کلیدی | Molecular Modeling: مدلبندی مولکولی استفاده از روشهای محاسباتی و گرافیکی به منظور پیشبینی ساختمان و ویژگیهای مولکولها و ماکرومولکولها و کنشهای مابین آنها. Docking: انطباق ملکول داروئی بر جایگاه اتصال در روی گیرنده یا آنزیم هدف با استفاده از نیروهای دخیل در کنش متقابل دارو با گیرنده را گویند. |
| ذینفعان نتایج طرح |
اطلاعات مجری و همکاران
| نام و نامخانوادگی | سمت در طرح |
|---|---|
| سیاوش دستمالچی | همکار اصلی |
| مریم حمزه میوه رود | مجری اول (اصلی-هیات علمی) |
اطلاعات تفضیلی
| حوزه خبر | خبر |
|---|---|
| رسانه ها و مردم | عنوان خبر متن خبر |
| متخصصان و پژوهشگران | عنوان خبر آنتی بادی scFv انسانی شده علیه hTNF-α طراحی شد و برهمکنشهای آنها مورد بررسی قرار گرفت.متن خبر TNF-α یک سایتوکاین پیش التهابی که در پروسه های التهابی ایجاد میگردد و نقش زیادی در ایجاد بیماریهای التهابی مزمن مانند آرتریت روماتوئید ایفا میکند.در این پژوهش طراحی و مدلبندی آنتی بادی scFvانسانی شده بنام D2 انجام گردید. داکینگ مولکولی TNF-a بر روی آنتی بادی مدلبندی شده حاصل از مراحل قبل با نرم افزار zdock انجام شد. کمپلکس TNF-α- hD2 حاصل از مرحله Docking به منظور پیش بینی میزان انرژی اتصال (Binding Energy) و افینتی مورد استفاده قرار گرفت و انرژی اتصال با استفاده از نرم افزار AMBER محاسبه گردید. همچنین مطالعات alanin screening بصورت in silico انجام گردید تا اهمیت اسید آمینه های مهم درگیر در کنشهای متقابل شناسایی گردند. نتایج حاصل از این بخش می تواند در ارائه پیشنهاد تغییرات ساختمانی به منظور دستیابی به آنتی بادی با افینیته بالاتر کاربرد داشته باشد. |
| سیاستگذاران درمانی | عنوان خبر متن خبر |
| سیاستگذاران پژوهشی | عنوان خبر متن خبر |
| لینک (URL) مقاله انگلیسی مرتبط منتشر شده 1 |
