به کار گیری مدل شکنندگی بقا در پیش بینی زمان تا وقوع پیامد بیماران لوسمی لنفوبلاستیک حاد
Application of frailty survival model in prediction time to event of acute lymphoblastic Leukemia patients
مجریان: ندا گیلانی
خلاصه روش اجرا: خلاصه روش اجرا: داده های این مطالعه بخشی از داده های مطالعه ای است که به روش مورد-شاهدی از بیماران مبتلا به لوکمی لنفوبلاستیک حاد که در سال 91 به بیمارستان شهید قاضی طباطبائی و بیمارستان کودکان تبریز مراجعه می کنند؛ جمع آوری شده است. آزمودنی های مطالعه شامل 62 بیمار کودک مبتلا به لوکمی لنفوبلاستیک حاد و افراد همسان شده با آنان (از نظر سن و جنس) به عنوان گروه کنترل بود. گروه کنترل شامل 62 کودک سالم از جمع کودکان تحت معاینه ی طبیعی قبل از مدرسه، که هیچ بیماری شناخته شده ای نداشتند، انتخاب شدند. بیماران براساس معیارهای خون ساز، بوسیله ی انکولوژیست کودکان در بخش انکولوژی خونریزی بیمارستان کودکان تبریز تشخیص داده شدند. هر بیمار در هر مرحله از بیماری طی یک سال پیگیری شد. در حین ورود به مطالعه شرکت کنندگان در واریو مراحل درمان ضد لوسمی (به عنوان مثال: القای ترکیب،درمان با نگهداری، پیگیری بعد از درمان ) بودند. مدت زمان سپری شده از شروع بیماری از موارد جدید تا بیماران با 10 سال دوره پیگیری متغیر بودند. تمام بیماران تحت خصوصیات مورفولوژیکی مغز استخوان و همچنین جریان فیتومتری جهت ارزیابی بیان، CD3, CD22,HLD-DR,CD19,CD10,CD34,CD45 براساس پروتکل معمول در بیمارستان تهیه شدند. کلیه ی مراحل طبق اعلامیه ی هلسینگی انجام شد. این تحقیق توسط کمیته ی اخلاق دانشکاه علوم پزشکی تبریز به تصویب رسید. اطلاعات بالینی و خون شناسی از پرونده-های بیماران، معاینه ی مستقیم یا مصاحبه با شرکت کننده یا بستگان آنان استخراج شد. نمونه ی خون محیطی (2-5 میلی لیتر بسته به وزن بدن) تا زمان آزمایش در دمای 80 درجه ی سانتی گراد ذخیره شد. استخراج DNA به روش دستی و متد Salting Out صورت می گیرد. تعیین پلی مورفیسم نواحی پروموتری ژن BCL2 ( -938C>A) و ژن BAX (-248G>A)، به روش PCR-RFLP انجام گرفت. مدل شکنندگی بقا برای تعیین بقای بیماران در گروه های مختلف دسته بندی ژن به کار خواهد رفت. تا با لحاظ کردن عوامل ناشناخته و اندازه گیری نشده به صورت عامل ضربی در مدل سطح فردی، عوامل تاثیر گذار در بقا و عود مجدد آن را با دقت بیش¬تری سنجیده شود و استقلال آزمودنی ها در زمان بقا را حفظ کند. در این مطالعه از مدل های شکنندگی بقا بهره گرفته می شود. نرم افزار Stata. Version 16. College Station, TX: StataCorp LLC; 2019 جهت مدلسازی ژن ها در گیر در پیشرفت این بیماری به کار گرفته می شود.
اطلاعات کلی طرح 
| مرحله جاری طرح | خاتمه قرارداد و اجرا در دانشکده/مرکز |
| کد طرح | 64473 |
| عنوان فارسی طرح | به کار گیری مدل شکنندگی بقا در پیش بینی زمان تا وقوع پیامد بیماران لوسمی لنفوبلاستیک حاد |
| عنوان لاتین طرح | Application of frailty survival model in prediction time to event of acute lymphoblastic Leukemia patients |
| نوع طرح | طرح تحقیقاتی |
| اولویت طرح | اپیدمیولوژی، پیشگیری، تشخیص زودهنگام، درمان و بازتوانی در سرطانهای شایع |
| نوع مطالعه | مطالعات روش شناختی |
| تحقیق در نظام سلامت | بلی |
| آیا طرح پایاننامه دانشجویی است؟ | خير |
| مقطع پایان نامه | |
| مدت اجرا - ماه | 12 |
| نوآوری و ضرورت انجام تحقیق | سرطان کودکان شامل بدخیمی های ناشی از درگیری بافت های مختلف بدن آنهاست، یکی از شایع ترین نوع سرطان کودکان، سرطان خون (لوسمی لنفوبلاستیک حاد) است (2). عوامل مختلفی از جمله بدخیمی و شدت سرطان در به کارگیری روشهای درمانی مهم هستند. خطر سمیت درمان وابسته به درمان از جمله شیمی درمانی و دوز داروها متفاوت است، و به طور معمول شامل درمان چند حالته در کودکان که دارای بدخیمی بیولوژیکی یا بدخیمی های پیشرفته هستند (3). در سالهای اخیر با پیشرفت و توسعه روشها و پروتکل های نوین درمانهای ضد سرطانی، سفارشی سازی پروتکل های درمانی (Tailoring Therapy) مورد توجه خاصی قرار گرفته است. در کشور مانیز با توجه به محدودیت های مالی و دسترسی به داروها و مواد ضدسرطانی نوین، افزایش بهرهوری داروهای بکار رفته، به امری اجتناب ناپذیر تبدیل شده است. در درمانهای ضد سرطانی القاء آپوپتوز ، خصوصا القاء آپوپتوز انتخابی بدون آسیب سلولهای سالم، اصلی ترین استراتژی محسوب می شود. فرار از آپوپتوز (مرگ سلولی برنامه ریزی شده ) مشخصه ی بارز در همه ی سرطان های انسانی از جمله بدخیمی های دوران کودکی است (4). همانند تمامی روندهای تکثیر، تمایز، رشد سلولها؛ مرگ برنامه ریزی شده سلولهای نیز نیازمند بیان پروتئینهای خاصی می باشد. و مسلما بیان پروتئین ها تحت کنترل ژنها و مکانیسم های خاصی است که در نهایت به استعداد ذاتی و ژنتیک فرد منجر می شود. هموستاز بافت بوسیله ی تعادل بین تکثیر و رشد و نیز مرگ سلولی یا آپوپتوز کنترل میشود (5). نقص در مسیرهای آپوپتوز با مقاومت به درمان مرتبط است، و اکثر روشهای درمانی بالینی مانند شیمی درمانی و ایمونوتراپی، در درجه ی اول فعالیت های ضد توموری خود را با تحریک برنامه ی مرگ درون سلولی انجام می دهند (6). در پستانداران آپوپتوز توسط دو مسیر مختلف آغاز میشود. اول وقتی سلولهای محرک ذاتی مانند فعال شدن بیش از حد انکلوژن، آسیب DNA و یا واکنش پروتئین آشکار نشده (UPR) را دریافت میکنند، و دوم در پاسخ به محرکهای مرگ بیرونی مانند لیگامدهای Fas یا TNFa به عنوان بخشی از فاز موثر یک پاسخ ایمنی به گیرنده های آنها در سطح سلول می باشد. این مسیرها در غشای بیرونی میتوکندری (MOM ) که شامل خانواده پروتئین BCL2 هستند و بیش از 20 عضو با کارکردهای آپوپتوز و ضد آپوپتوز تشکیل می شوند (7). از جمله پروتئین طرفدار آپوپتوز مانند پروتئین BAX ، XBCL2associatedX و ضد آپوپتوز مانند(8) BCL-XL است . بنابراین با توجه به اطلاعات فوق، و با در نظر گرفتن این نکته که تغییرات چندانی در کاهش میزان مرگ و میر در سالهای اخیر دیده نمی شود نشان از لزوم تحقیقات بیشتر در زمینه های مختلف در حیطه تشخیص، درمان و پیش آگهی این بیماری و نیز لزوم دسترسی به اطلاعات بالینی و آزمایشگاهی مناسب در جهت تعیین استراتژیهای مناسب غربالگری، درمان و پیگیری بیماری اجتناب ناپذیر و در اکثر مواقع حیاتی است. از دیدگاه آماری : فرض معمول در مدل سازی ریسک خطر عوامل روی بقا، این است که زمانهای وقوع به شرط متغیرهای کمکی مشاهده شده از هم مستقلند. در عمل، ممکن است که زمانهای وقوع آزمودنیها به دلیل وجود برخی عوامل مشاهده نشده ناشی از ویژگی های فردی و ژنتیکی افراد، با هم در ارتباط باشند. اگر این فرضیه ارتباط در نظر گرفته نشود، برآورد پارامترهای مدل مورد تردید قرار خواهد گرفت. شکنندگی، روشی آماری با هدف محاسبه ناهمگونی ناشی از متغیرهای کمکی اندازه گیری نشده است. به عبارت کلیتر، مدل های شکنندگی به منظور لحاظ کردن اثر عامل (عوامل) ناشناخته ناشی از خصوصیات فردی افراد یا عوامل محیطی یا ژنتیک افراد که از فردی به فرد دیگر متفاوت هستند و می تواند جز عوامل تاثیر گذار بر موضوع مورد مطالعه ی ما باشد، به کار می رود. عموماً مطالعاتی که تأثیر عوامل موثر در بقا و عود بیماری و پیش آگهی ژن ها در بیماریALL را می سنجند، مدل های بقا را بدون لحاظ کردن عامل شکنندگی در نظر گرفته اند. بنابراین با توجه به اهمیت موضوع در بخشهای اقتصادی و سلامتی جامعه، با بدست آوردن مدل پیش بینی مناسب برای عوامل موثر بر بقای بیمارانALL، و برآورد دقیق از ژن های پیش آگهی دهنده ی این بیماری میتواند راهکارهای جدیدی را برای طراحی منطقی روشهای هدفمند مولکولی جهت به کارگیری روشهای مختلف درمانی در مراحل مختلف بیماری ارائه دهد. |
| اهداف اختصاصی | تعیین میزان میرایی بیماران لوسمی لنفوبلاستیک حاد بر حسب سطوح مختلف ژن Bcl-2 با استفاده از مدل شکنندگی بقا -تعیین میزان میرایی بیماران لوسمی لنفوبلاستیک حاد بر حسب سطوح مختلف ژن Bax با استفاده از مدل شکنندگی بقا -تعیین میزان میرایی بیماران لوسمی لنفوبلاستیک حاد بر حسب عوامل دموگرافیک (سن، جنس) و سی دی مارکرهای و WBC با استفاده از مدل شکنندگی بقا -تعیین شدت اثر هر یک از عوامل فوق ( سطوح مختلف ژن و سی دی مارکرها، عوامل دموگرافیک،WBC ) بر میزان میرایی بیماران لوسمی لنفوبلاستیک حاد بر حسب سطوح با استفاده از مدل شکنندگی بقا |
| چکیده انگلیسی طرح | In this study, we will use survival models with frailty term to assay the relationship between time to death acute lymphoblastic Leukemia patients and exploratory variables. These exploratory variables are demographic variables, CD Marcers(CD10,CD19,CD3,CD7),HLADR, the AA, AC, CC alleles of the BCL-2 C-938A ، polymorphism, the AA, AG, GG alleles of the BAX G-248A and WBC .data of this study is cached from section of case- control study that done from October 2012 , patients were selected randomly during over six month period. Each patient at any stage of disease was followed-up for an additional one year. Patients who did not complete the study were excluded. The participants were 62 patients with ALL diagnosed on the basis of hematopathological criteria. All patients were seen by a pediatric oncologist at the Hematology Oncology Department of Tabriz Children’s Hospita. Stata version 16 soft ware will be used for data analysis. |
| کلمات کلیدی | تعریف نظری: تحلیل بقا مجموعهای از روشهای آماری برای تحلیل دادههایی است که متغیر هدف در آن "زمان تا وقوع یک پیشامد" است (1). تعریف عملی: در مطالعه حاضر منظور از تحلیل بقا، مجموعهای از روشهایی برای تحلیل دادههای " بیماران لوسمی لنفوبلاستیک حاد " است. عامل شکنندگی: تعریف نظری: عوامل ناشناخته و نامعلوم که می توانند در بقا بیماران ( وقوع پیشامد خاص ) تاثیر گذار و وابسته به شرایط محیطی و یا جغرافیایی خاص، ژن مشخص، مراکز درمانی و ویژگی های فردی باشند و بقای آزمودنی ها را نامستقل سازد (3). تعریف عملی: در این مطالعه خصوصیات هر یک از بیماران وابسته به ژن و یا مرتبط با عوامل ناشناخته به عنوان عامل شکنندگی در نظر گرفته می شود. آپوپتوز تعریف علمی: مرگ سلولی برنامه ریزی شده و یک مکانیسم ژنتیکی کنترل شده است. که برای حفظ هموستاز ( توازن فیزولوژیک بین عوامل پیش برنده انعقاد و عوامل ضد انعقادی است، که سبب جریان خون مایع و انسجام ساختمانی عروق می شود. ) سلولی در بافتهایی که نیاز به رشد سلولی و یا از بین بردن سلولهای ناخواسته انجام می گیرد (4). BAX پروتئین X مرتبط با ژن Bcl-2 ، پروتئین Bax نامیده میشود. از جمله پروتئین های مهم در خانواده ی Bcl-2 هستند. که از پروتئینهای طرفدار آپوپتوز هستند. تنظیم مقطعی BAX/Bcl-2 کنترل آپوپتوز، بقای سلول و تکثیر سلولی را کنترل می کند (6, 7). BCL-2 تعریف علمی: یک نوع پروتئین برای بقای سلول است. و بدلیل نقش آن در فرآیند مهار آپوپتوز و ترویج آنکوژنز شناخته شده است (5). تعریف عملی : پروتئین Bcl-2 (B cell Lymphoma Protein-2):یک پروتئین انتی اپوپتوتیک عضوخانوادهBcl-2 می باشد. این پروتئین درون سلولی مستقر در غشای میتو کندری است که عملکرد ان مهار مرگ برنامه ریزی شده ی سلولی می باشد. لوسمی تعریف علمی: یک اصطلاح عمومی است، که گروهی از اختلالات میلوپرولیفراتیو بدخیم را نشان می دهد، که براساس نوع سلول درگیر به دسته های میلوئید و لنفوئید تقسیم می¬شوند؛ که هر یک ممکن است حاد یا مزمن باشند. لوسمی حاد شایع ترین نوع سرطان است و عامل اصلی مرگ و میر ناشی از سرطان در کودکان است (8). لوسمی لنفوبلاستیک حاد، شایع ترین نوع سرطان کودکان است. که به سه گروه L_1,L_2,L_3 تقسیم می شود، از طریق غربالگری خون و مغز استخوان تشخیص داده می شود، شایع ترین نوع آن ALL است، که عوامل محیطی و ژنتیکی در آن نقش مهمی دارند (9). تعریف عملی : لوکمی لنفوبلاستیک حاد(Acute Lymphoblastic Leukemia): این بیماری یک بدخیمی سلول های خونسازاست که عمدتا رده لنفوییدی را درگیر می کند و با حضور تعداد زیادی از لنفو بلاست ها در مغز استخوان و خون محیطی مشخص می شود. RFLP-PCR (Restriction Fragment Length Polymorphism): این متد PCR جهت تعیین پلی مورفیسم تک نوکلئوتیدی در یک ناحیه خاص به کار می رود. در این روش پس از انجام PCR برروی ژن هدف از آنزیم مناسبی که محل پلی مورفیسم را شناسایی می کند استفاده می شود. بسته به نوع پلی مورفیسم و نوع آنزیم بکار رفته ایجاد قطعات هضم شده توسط آنزیم محدودالاثر ویا برعکس حذف محل اثر آنزیمی در مقایسه با کنترل پلی مورفیسم مدنظر شناسایی می شود |
| ذینفعان نتایج طرح | نتایج این طرح می تواند اطلاعات مفیدی از پیش بینی دقیق تری میزان بقای بیماران و عوامل دخیل در بقای بیماران مبتلا به لوکمی لنفوبلاستیک حاد ، با تعدیل کردن عوامل ناشناخته ی پنهان فردی بیماران گردآوری کند. و برآورد دقیق از ژن های پیش آگهی دهنده ی این بیماری می تواند راهکارهای جدیدی را برای طراحی منطقی روش های هدفمند مولکولی جهت به کارگیری روش های متداول درمانی در مراحل مختلف بیماری ارائه دهد. پزشکان به کمک این اطلاعات می توانند با به کارگیری روش های درمانی مفیدی به تسریع روند درمان این بیماران کمک کنند. همچنین با استفاده از آن، سیاست گذاران حوزه ی سلامت اطلاعات دقیقتری از بقا بدست آورده و برنامه ریزی های لازم را برای بهبود وضعیت بقای بیماران لوکمی لنفوبلاستیک حاد انجام دهند. |
اطلاعات مجری و همکاران
| نام و نامخانوادگی | سمت در طرح |
|---|---|
| ندا گیلانی | مجری اول (اصلی-هیات علمی) |
| پروین سربخش | همکار اصلی |
| نویده نیک محمدی | همکار اصلی |
| مهدی طالبی | همکار اصلی |
اطلاعات تفضیلی
| حوزه خبر | خبر |
|---|---|
| رسانه ها و مردم | عنوان خبر متن خبر |
| متخصصان و پژوهشگران | عنوان خبر در میان مدل های بقا، مدل لگ-لجستیک با شکنندگی گاما برازش مناسبتری نسبت به سایر مدل بر پیشگویی بقای بیماران مبتلا به لوسمی انفوبلاستیک دارد.متن خبر تحلیل داده های خوشه ای بقا کاربرد گسترده ای در مطالعات زمان تا وقوع یک رویداد مشخص مانند زمان تا وقوع مرگ در بیماران لوسمی لنفوبلاستیک دارد. روش مرسوم برای تحلیل این نوع داده های بقا، مدل های شکنندگی است. این مدل ها نقش عوامل نا مشخص و غیر قابل مشاهده که می توانند؛ بر روی نتایج تاثیر گذار باشند، در مدل های بقا لحاظ می کنند. از منظر بالینی این مدل ها می توانند برای تجزیه و تحلیل داده های دسته بندی شده با ویژگیهای خاص ژنتیکی مشخص و پاسخ به درمان یکسان، ارزیابی های مکرر هر بیمار در مراکز بهداشتی بکارگرفته شوند. پژوهش حاضر که روی ۶۲ کودک بین ۳ تا ۱۶ سال بیمار مبتلا به لوسمی لنفوبلاستیک انجام گرفت. هدف این پژوهش، بررسی اثر پلی مورفیسمهایBCL2 و BAX با سایر پیشبینیکنندههای مربوط به بقای بیماران لوسمی لنفوبلاستیک با استفاده از مدل بقای شکنندگی بود. در این مطالعه چهار مدل معروف پارامتری بقا (نمایی، وایبل، لگ نرمال و لگ لجستیک) برازش داده شدند. نتایج نشان داد که عواملی مثل شمار گلبول های سفید خونی و بیومارکرهای CD3 و CD7 ، فراوانی آلل های AC و CC ژن 2-BCL نسبت به آلل AA این ژن و همچنین فراوانی آلل AG ژن BAX نسبت به آلل AA آن در پیش آگهی مرگ بیماران مهم و موثر شناخته شدند. |
| سیاستگذاران درمانی | عنوان خبر متن خبر |
| سیاستگذاران پژوهشی | عنوان خبر متن خبر |
| لینک (URL) مقاله انگلیسی مرتبط منتشر شده 1 |
