بررسی اثر مهار فعالیت تلومرازی و میتوکندری بر سلولهای بنیادی سرطان پستان و استفاده همزمان از سلولهای Natural Killer cells برای کنترل سرطان پستان
Effect of the telomerase and mitochondria inhibition on breast cancer stem cells and in combination therapy with NK cells
مجریان: حجت اله نوزاد چروده , راحله فرحزادی
خلاصه روش اجرا: دراین طرح از رده سلولی سرطان پستانیMDA-MB-468, MDA-MB-231 استفاده خواهد شد سلولهای CD44 + و CD24 - آنها به روش MACS جدا می شود. سپس میزان بیان تلومرازی با استفاده از داروی BIBR 1532 و فعالیت میتوکندری با داروی Tigecycline مهار شده وا ثر آنها بر میزان بیان ژنهای ALDH –TET-DNAMT3A و ژنهای پرو آپوپتیک(BAX ) ارزیابی می شوددرانتها سلولهای KIR+NK cells آلوژنیک متفاوت ازنظرHLA روی سلولهای CD44 + CD24- اثر داده شده و میزان کشندگی بررسی می شود. تمام موارد فوق بر روی 5 نمونه انسانی TNBC ارزیابی خواهند شد. آنالیزها تریپلت خواهد بود
اطلاعات کلی طرح 
| مرحله جاری طرح | خاتمه قرارداد و اجرا |
| کد طرح | 62836 |
| عنوان فارسی طرح | بررسی اثر مهار فعالیت تلومرازی و میتوکندری بر سلولهای بنیادی سرطان پستان و استفاده همزمان از سلولهای Natural Killer cells برای کنترل سرطان پستان |
| عنوان لاتین طرح | Effect of the telomerase and mitochondria inhibition on breast cancer stem cells and in combination therapy with NK cells |
| نوع طرح | طرح - پایان نامه |
| اولویت طرح | سلولهای بنیادی، مهندسی بافت و پزشکی بازساختی و زیست مواد |
| نوع مطالعه | مطالعات علوم پایه (Experimental) |
| تحقیق در نظام سلامت | خیر |
| آیا طرح پایاننامه دانشجویی است؟ | بله |
| مقطع پایان نامه | دکتری تخصصی PhD |
| مدت اجرا - ماه | 24 |
| نوآوری و ضرورت انجام تحقیق | سرطان پستان شایع ترین بدخیمی در زنان در سراسر جهان است، نزدیک به 1.7 میلیون مورد جدید در سال 2012 تشخیص داده شده و علت اصلی مرگ مرتبط با سرطان در زنان در سراسر جهان است این نشان دهنده حدود 25٪ از کل سرطان ها در زنان است (1) . در ایران هم سرطان سینه شایع ترین سرطان از میان سرطان های تشخیص داده شده در زنان است به طوری که تنها سرطان سینه به میزان 28.1٪ از تمام سرطان ها می باشد (2) . اخیرا دیدگاهی که در مورد سرطانهای solid از جمله سرطان سینه مطرح است که بعضی از انواع سرطان پستان از منشا سلول های بنیادی هستند (3) . سلولهای بنیادی سرطان سینه (BCSc ) یک جمعیت کوچک (1-0.05%) ازسلول های سرطانی در توده اولیه هستند ، که توانایی بالایی در خود نوزایی دارند (4) . متاستاز و عود مجدد تومور در سرطان سینه پس از شیمی درمانی و پرتودرمانی به علت عدم توانایی نسبی این روش ها برای از بین بردن ,BCSc نشان می دهد که BCSc باید به طور موثر برای رسیدن به یک درمان هدفمند واقعی مورد توجه قرار بگیرند (5). منجمله فعالیت میتوکندریایی و تلومرازی مواردی هستند که در تکثیر سلولهای بنیادی سرطانی نقش زیادی دارند. شناخت رابطه بین اینها و ژنهای اپوپتوتیک و ژنهای مرتبط با تکامل سلولهای بنیادی میتواند به پیدایش راههای کنترل ان کمک کند. یکی از روشهای درمان کنسر ها استفاده از سلولهای ایمنی هست . سلول های NK می توانند به طور مستقیم سلول های تومور را از بین ببرند.استفاده از سلول های NK آلوژنیک بیش از اتولوگ به علت اینکه احتمال کمتری در شناسایی مولکول های خودی دارند مهار می شود به طوری که نشان داده شده است که سلول های NK از اهداکنندگان ناسازگار KIR می تواند بهبود کامل در بیماران AML ایجاد کند. سلول های NK آلوژنیک فعال در بیماران مبتلا به سرطان پستان، استفاده شده و موثر نبوده (6) ولی اثر سلول های NK آلوژنیک که متفاوت از نظر MHC class I ( HLAC2 HLA-Bw4 ،HLA-C1) با سلولهای بنیادی سرطان پستان انجام نشده. بنابرین در این طرح بران هستیم که فعالیت تلومری و میتوکندریایی را بر هم دیگر و بر ژنهای سلولهای بنیادی و دخیل در اپوپتوز سلولهای سرطانی و همچنین اثر درمانی NK cell آلوژنیک را بر سلولهای بنیادی سرطانی بررسی کنیم.تا بتوانیم با فهمیدن بیولوژی سلولهای بنیادی سرطان پستان و درمان آن با NK Cell ها راهی برای کنترل و درمان سرطان پستان پیدا کنیم. بنابرین ما دررده سلولی MDA-MB-468, MDA-MB-231 و 5 نمونه انسانی از بیماران مربوطه سلولهای CD44+ را جدا کرده. فعالیت تلومرازی را با استفاده از داروی BIBR 1532 و فعالیت میتوکندری را با داروی Tigecycline مهار کرده و اثر آن را بر میزان بیان ژنهای ALDH- TET-DNAMT3A و مسیر آپپتوزی ارزیابی می کنیم و یکی از موارد ارزیابی بررسی اثر مهار تلومر و میتوکندری بر هم دیگر می باشد. در آخرl Nk Cel آلوژنیک متفاوت ازنظرHLA را روی سلولهای CD44+ اثر داده و میزان کشندگی آنها را بررسی می کنیم. |
| اهداف اختصاصی | مهار تلومراز با داروی b و آپپوتوز آنها CD44+ و اثر آن بر تکثیرسلولهای BIBR 1532 -مهار تلومراز با داروی BIBR 1532 و بررسی اثر آن بر بیان ژنهای ALDH –TET- DNAMT3A در سلولهای CD24- CD44+ -مهار تلومراز با داروی BIBR 1532 و بررسی اثر آن بر فعالیت میتوکندریایی - مهار میتوکندری با داروی Tigecycline در سلولهای CD44+ و CD24- بررسی اثرآن بر تکثیر و اپوپتوز انها - ALDH ,TET ,DNAMT3 وبررسی اثر بیان ژنهایCD44 + در سلولهای Tigecycline مهار میتوکندری با داروی -مهار میتوکندری با داروی Tigecycline و بررسی اثر آن بر بیان تلومراز -7-مهار همزمان میتوکندری و تلومراز و بررسی اثرآن بر بیان ژنهای ALDH- TET-DNAMT3A و بیان ژنهای مسیرپرو آپپتوزی 8-اثر+ NKcell KIR روی BCSs و بررسی توانایی مهار رشد |
| چکیده انگلیسی طرح | دراین طرح از رده سلولی سرطان پستانیMDA-MB-468, MDA-MB-231 استفاده خواهد شد سلولهای CD44 + و CD24 - آنها به روش MACS جدا می شود. سپس میزان بیان تلومرازی با استفاده از داروی BIBR 1532 و فعالیت میتوکندری با داروی Tigecycline مهار شده وا ثر آنها بر میزان بیان ژنهای ALDH –TET-DNAMT3A و ژنهای پرو آپوپتیک(BAX ) ارزیابی می شوددرانتها سلولهای KIR+NK cells آلوژنیک متفاوت ازنظرHLA روی سلولهای CD44 + CD24- اثر داده شده و میزان کشندگی بررسی می شود. تمام موارد فوق بر روی 5 نمونه انسانی TNBC ارزیابی خواهند شد. آنالیزها تریپلت خواهد بود |
| کلمات کلیدی | Breast Cancer Stem Cell) BCSCs ) : سلولهای بنیادی سرطان سینه هستند تلومر :انتهای کروموزوم های پستاندارن توسط ساختارهای حفاظت شده و پروتئین های متصل شونده به DNA، که به عنوان تلومر شناخته می شوند، پوشیده می شوند تلومرها در سلول های طبیعی میزان پرولیفراتیو راکنترل می کنند تلومراز: عملکرد تلومراز عمدتا شامل پوشاندن تلومر است. تلومراز به طور کلی در بیشتر سلول های سرطانی دیده می شود و برای توسعه سلول های سرطانی حیاتی است BIBR 1532: مهارکننده تلومراز میتوکندری: ATP تولید می کند، همچنین مسئول مرگ سلولی از مسیر داخلی هستند. Tigecycline :تنها Glycylcycline تایید شده FDA است. که هدف آن مهار بیوژنزمیتوکندری است . آپوپتوز: مرگ برنامه ریزی شده NK Cell: سلولهای ایمنی ذاتی هستند که 15-5% سلولهای خونی را شامل می شوندو اولین خط دفاعی بر علیه سلولهای توموری هستند. |
| ذینفعان نتایج طرح | درمان بیماران مبتلا به سرطان پستان |
اطلاعات مجری و همکاران
| نام و نامخانوادگی | سمت در طرح |
|---|---|
| حجت اله نوزاد چروده | استاد راهنمای اول (آموزشی ) |
| راحله فرحزادی | استاد راهنما دوم (آموزشی ) |
| مجید منتظر باویل علیایی | مشاور |
| علی اکبر موثق پور اکبری | همکار اصلی |
| زینب مظلومی | دانشجوی مالک پایان نامه |
| علیرضا دهناد | مشاور |
اطلاعات تفضیلی
| حوزه خبر | خبر |
|---|---|
| رسانه ها و مردم | عنوان خبر متن خبر |
| متخصصان و پژوهشگران | عنوان خبر مهار فعالیت تلومرازی و میتوکندری همراه با سلول های کشنده طبیعی باعث کنترل سرطان پستان می شودمتن خبر سرطان سینه سه گانه منفی (TNBC) به عنوان کشنده ترین و تهاجمی ترین سرطان سینه شناخته می شود و به درمان های مرسوم مقاوم هستند. از آنجا که فعالیت تلومرازی بالا در تومورزایی سرطان سینه نقش دارد و تلومراز علاوه بر افزایش طول تلومر بر عملکرد های دیگری از جمله تاثیر برعملکرد میتوکندری، بیان ژن و آپوپتوز نقش دارد. همچنین سلولهای کشنده طبیعی به عنوان اولین خط دفاعی سیستم ایمنی در برابر تومورعمل می کنند.مهار تلومراز و میتوکندری باعث مهار تکثیر و القای آپوپتوز در سلول های سرطان پستان MDA-MB-231 و MDA-MB-468 شد. مهار تلومراز و میتوکندری باعث کاهش بیان ژنهای hTERT و افزایش بیان پروآپوپتوتیک Bax، Bad و Bid و پروتئینهای کاسپاز 3، 8، 9 و سیتوکروم C شد. بیان آنتی آپوپتوتیک Bcl-2 و Bcl-xl تغییری نکرد.بیان p53 به دنبال مهار تلومراز و میتوکندری کاهش یافته ولی بیان DNMT3a و TET2 افزایش یافت.و در درمان سلولی سلولهای سرطان سینه با سلولهای NK KIR سیتوتوکسیسیتی و در نتیجه کشندگی سلول های سرطانی افزایش داشت. بنابراین مهار تلومراز و میتوکندری همراه با سلولهای NK KIR باعث آپوپتوز درونی و بیرونی و افزایش بیان DNMT3a و TET2 می شود و در درمان سلولهای سرطان سینه TNBC مفید هستند. |
| سیاستگذاران درمانی | عنوان خبر متن خبر |
| سیاستگذاران پژوهشی | عنوان خبر متن خبر |
| لینک (URL) مقاله انگلیسی مرتبط منتشر شده 1 |
