سنتز نانوذرات برپایه پلی بتا آمینواستر بارگیری شده توسط داروی دوستاکسل پوشیده شده توسط آپتامر CD44 و MMP-Acylated Heptapeptide برای افزایش تجمع در محیط تومور سینه
Synthesis of Docetaxel Loaded Poly Beta Amino Ester based Nanoparticles Decorated with CD44 Aptamer and MMP-Acylated Heptapeptide for Enhanced Accumulation in the Breast tumor microenvironment
مجریان: رویا صالحی قره ورن , امیر ضارب کهن
خلاصه روش اجرا: - سنتز پلیمر بتا آمینو استر توسط روش پلیمریزاسیون مایکل و انجام شده و تست¬های مشخصه¬یابی مرتبط با آن مانند: FTIR- 1HNMR- 13C-NMR انجام خوتهد شد. - بارگیری داروی دوستاکسل داخل ساختار پلیمری - اندازه¬گیری میزان رهایش دارو از نانوساختار پلیمری - پوشش سطح نانوساختار توسط آپتامر گیرنده CD44 بر سطح نانوساختار پلیمری توسط bifunctional PEG - اتصال پپتید حساس به MMP-9 و پپتید افزاینده زمان گردش خون از طریق bifunctional PEG - ارزیابی اثربخشی این نانوفرمولاسیون بر روی رده سلولی سرطانی 4T1 - ارزیابی آزمون MTT برای بررسی اثربخشی این نانوفرمولاسیون در نابودی CSCs سینه - شناسایی برداشت سلولی و انهدام CSCs سینه از طریق نانوذرات C32@CD44aptamer@peptide با استفاده از فلوسایتومری و میکروسکوپ فلوئورسنت - انجام تست درون¬تنی بر روی BALB/C mice برای تایید مطالعات برون¬تنی و اندازه¬گیری میزان حجم تومور و وزن حیوان بعد از درمان توسط روش¬های کالیپر و هیستوپاتولوژی و اندازه¬گیری میزان تجمع از طریق میکروسکوپ کانفوکال - ارزیابی تاثیر این نانوفرمولاسیون به عنوان رویکرد درمانی جدید سلول¬های بنیادی سرطان سینه
اطلاعات کلی طرح 
| مرحله جاری طرح | خاتمه قرارداد و اجرا |
| کد طرح | 62788 |
| عنوان فارسی طرح | سنتز نانوذرات برپایه پلی بتا آمینواستر بارگیری شده توسط داروی دوستاکسل پوشیده شده توسط آپتامر CD44 و MMP-Acylated Heptapeptide برای افزایش تجمع در محیط تومور سینه |
| عنوان لاتین طرح | Synthesis of Docetaxel Loaded Poly Beta Amino Ester based Nanoparticles Decorated with CD44 Aptamer and MMP-Acylated Heptapeptide for Enhanced Accumulation in the Breast tumor microenvironment |
| نوع طرح | گرنت - پایان نامه |
| اولویت طرح | نانوفیبرها، نانوذرات و اسکافولدها (در طب بازساختی، مهندسی بافت و دارورسانی) |
| نوع مطالعه | مطالعات علوم پایه (Experimental) |
| تحقیق در نظام سلامت | بلی |
| آیا طرح پایاننامه دانشجویی است؟ | بله |
| مقطع پایان نامه | دکتری تخصصی PhD |
| مدت اجرا - ماه | 24 |
| نوآوری و ضرورت انجام تحقیق | سرطان، کشنده ترین بیماری در جهان است و علی رغم روش های درمانی متنوع و جدید مانند ایمونو تراپی و ترموتراپی، شیمی درمانی هنوز هم نقش مهمی در درمان سرطان ایفا می¬کند. اگرچه، موانع بسیاری در دستیابی به شیمی درمانی موفق هنوز هم وجود دارد. کوپلیمر جدید حساس به pH و رداکس از طریق پلیمریزاسیون مایکل سنتز شده و با داروی دوستاکسل به عنوان رویکرد جدید در در هدف گیری CSCs بارگیری می¬شوند. پوشش سطح نانوذره با آپتامر اختصاصی برای گیرنده CD44 به عنوان رویکرد مهمی در اختصاصی سازی هدف¬گیری مد نظر قرار گرفته است. همچنین، اتصال دو پپتید به عنوان رویکرد نوین که یکی برای حل مشکل حذف سریع نانوذرات از سیستم گردش خون باعث افزایش زمان گردش نانوذره در خون شده و تجمع بیشتر نانوذرات از طریق EPR را فراهم می¬کند و پپتید بعدی در محیط توموری از طریق MMP-9 موجود در محیط توموری شکسته شده و آپتامر در معرض گیرنده CD44 سلول¬های بنیادی کنسری قرار گرفته و نانوذره وارد سلول شده و رهایش داروها از طریق رداکس به علت گلوتاتیون بیش از حد موجود در سلول تومور و غلبه بر مقاومت چند دارویی صورت می¬گیرد. این سیستم جدید به عنوان رویکرد نوین در تشخیص و درمان تومورهای سینه مورد استفاده قرار خواهد گرفت. |
| اهداف اختصاصی | سنتز پلیمر بتاآمینواستربا استفاده از روش پلیمریزاسیون مایکل و بارگیری دارو داخل نانوساختار -اتصال آپتامر و پپتید به سطح نانوساختار پلیمری به وسیله عامل اتصال کووالانسی bifunctional PEG -انجام مراحل مختلف سلولی بر روی رده سلولی سرطان سینه 4T1 -انجام مطالعات درون تنی |
| چکیده انگلیسی طرح | Chemotherapy is one of the commonly used methods for treating cancer, but it has many complications, including the elimination of healthy cells, physical problems such as hair loss, nausea and vomiting, appetite loss, weight loss and other complications and also resistance to chemotherapy drugs. In addition, chemotherapy and radiotherapy can only eliminate total tumor tissue, while tumor stem cells or tumor-initiating cells that are responsible for the return and recurrence of the tumor remain. Extensive research has been carried out to create nanostructures with specific targeting and drug delivery to the tumor, but have not had any of the desired efficacy. Beta-Amino Ester (PBAE) polymeric nanostructures, which are biodegradable polymers and are approved by the Food and Drug Administration (FDA), have reactivity against acidic changes, and increase or decrease the concentration of glutathione in the cell to overcome multi drug resistance (MDR) problem. Docetaxel has been used as a chemotherapy drug which used to eradicate cancer in breast cancer. By placing the desired drugs in the nanostructure of the polymer, and the specific targeting of the CD44 receptor of the breast cancer is performed with a specific aptamer against the receptor and the drugs successfully enter the tumor cells and, with increased cellular glutathione through the ss bond, they break the polymer bonds and the drugs are released. Also, for the first time and in order to overcome the problem of the rapid removal of nanoparticles in vivo studies, which is the main problem in drug delivery in nanotechnology, and the delivery of a large amount of nanoparticles containing the drug into the tumor tissue, the nanoparticles have a new peptide structure that solve the problem. Targeting of the tissue and tumor environment is more effective and the effect of EPR is increased more and nanoparticle accumulation will be more effective. This study was performed on 4T1 breast cancer cell line, and toxicity and cell survival tests and other techniques along with in vivo study were evaluated. |
| کلمات کلیدی | - مسیرهای سیگنالینگ Wnt، Hedgehog، و Notch: مسیرهایی که به طور طبیعی مسئول سیگنالینگ در سلول ها هستند و در شرایط سرطانی شدن بیشتر بیان شده و از طریق داروها و مواد خاصی می¬توان این مسیرها را مهار کرده و از پیشرفت سرطان جلوگیری کرد. -گیرنده CD44: یک گلیکوپروتئین گذرنده از غشاه با وزن مولکولی 85 کیلودالتون است که در بسیاری از عملکردهای سلولی مانند: چسبندگی، مهاجرت، جهت گیری سلولی و فرایند سیگنالینگ سلول-ماتریکس دخالت دارد. CD44 در بسیاری از تومورهای جامد مانند: ریه، سینه، کولورکتال، گاستریک، پانکراس، کلیه، هپاتوسلولار، دهانه رحم، و ملانوما شناسایی شده است. همچنین، CD44 یک شناساگر معروف CSCs است که ویژگی بدخیمی بالا و مقاومت به شیمی درمانی دارد - سلول های بینیادی سرطان (Cancer Stem Cells): یا سلول های آغازگر تومور، در بسیاری از سرطان ها مانند: سینه، کولون، مغز و خون شناسایی شده اند. جمعیت CSCs نه تنها برای آغاز تومور مهم است بلکه در فرایند های دیگر مانند متاستاز، مقاومت درمانی و عود مجدد بیماری دخیل است. - سرطان سینه سه گانه منفی (triple negative breast cancer): زمانی که سرطان سینه نسبت به هر سه گیرنده استروژن (ER)، گیرنده پروژسترون (PR)، و گیرنده فاکتور رشد اپیدرم انسانی (HER2) بیان نداشته باشد، این نوع سرطان را هر سه گانه منفی (triple negative breast cancer) می¬گویند. |
| ذینفعان نتایج طرح | با توجه به فراگیر شدن بیماری سرطان و هزینه بر بودن فرایندهای درمانی، نیاز به روش های شناسایی و تشخیص دقیق و درمان همزمان و موثر بیماری¬ها مورد نیاز است. سرطان سینه نیز یکی از بیماری¬های شایع در زنان در نقاط مختلف جهان است که در مراحل مختلف قابل تشخیص است و هر چه تشخیص دیرتر صورت گیرد، درمان هم مشکل تر شده و عدم موفقیت درمانی و مرگ افزایش می¬یابد. در صورت موفقیت آمیز بودن این روش جدید برای از بین بردن تومور سینه، بیماران و مخاطبانی که از این محصول استفاده می¬کنند هزینه کمتری را به نسبت روش¬های مشابه خارجی متحمل خواهند شد و اقدامات درمانی خود را با انگیزه و آسودگی خاطر بهتری انجام خواهند داد. |
اطلاعات مجری و همکاران
| نام و نامخانوادگی | سمت در طرح |
|---|---|
| رویا صالحی قره ورن | استاد راهنمای اول (آموزشی ) |
| امیر ضارب کهن | استاد راهنما دوم (آموزشی ) |
| یاسمین دواتگران تقی پور | دانشجوی مالک پایان نامه |
| بهزاد برادران | مشاور |
| رضا رهبرقاضی | مشاور |
اطلاعات تفضیلی
| حوزه خبر | خبر |
|---|---|
| رسانه ها و مردم | عنوان خبر متن خبر |
| متخصصان و پژوهشگران | عنوان خبر دوستاکسل با استفاده از میسلهای کونژوگه با آپتامر SRL 2 و TA1 باعث افزایش اثر درمانی ضد سرطانی در مدل سرطان سینه موش Balb/c و مهار رشد تومور شد.متن خبر هدفگیری مؤثر و ارسال مقادیر زیادی از داروها به سلولهای سرطانی، اثربخشی درمانی آنها را از طریق اشباع مکانیسمهای دفاعی سلولی افزایش میدهد، که بیشترین امتیاز سیستمهای دارورسانی نانو در مقایسه با رویکردهای سنتی است. در این مطالعه میسلهای پلی (β-آمینو استر) بارگزاری شده با DTX پاسخگوی دوگانه به pH و سیستم ردوکس ریزمحیط تومور طراحی شد که با یک پپتید کایمریک و آپتامر TA1 با ماهیت غیرقابل تشخیصی در گردش خون طراحی شدهاند. نتایج in vitro و in vivo نشان داد که نانوپلتفرم طراحیشده دارای ماهیت غیرقابل تشخیصی در گردش خون است، اما پس از قرار گرفتن در معرض ریزمحیط تومور (TME) سرطان پستان 4T1، ناگهان به نانوذرات هدفگیری دوگانه (حاوی دو لیگاند) تبدیل شد. نتایج نشان داد که گروههای تحت درمان با نانوذرات طراحی شده در این پژوهش مهار رشد تومور قابلتوجهی را در موشهای Balb/c حامل تومور 4T1 تنها با 1/10 دوز درمانی DTX (TD) به عنوان یک مدل دارویی نشان دادند. در نتیجه، نانوساختارهای هوشمندانه طراحی شده در اینجا اثرات ضد سرطانی بهبود یافته ای را با افزایش هدف گیری تومور، ارائه دقیق تر عوامل شیمی درمانی، ترویج آزادسازی دارو، کاهش دوز درمانی و کاهش عوارض جانبی داروهای ضد سرطان نشان دادند. |
| سیاستگذاران درمانی | عنوان خبر متن خبر |
| سیاستگذاران پژوهشی | عنوان خبر متن خبر |
| لینک (URL) مقاله انگلیسی مرتبط منتشر شده 1 |
