اثر مهار فعالیت تلومری و میتوکندری بر کنترل عملکرد سلولهای بنیادی سرطانی حاد میلوئیدی
Telomeras and mitochondrial inhibition effect on Acute myeloid leukemia cancer stem cell
مجریان: حجت اله نوزاد چروده
خلاصه روش اجرا: در این طرح از لاین های سلولی Kga و KG1 که از مغز استخوان بیماران حاد میلوئیدی می باشد استفاده خواهد شد. سلولهای CD34+ انها از طریق استفاده از بید های مربوطه و MACS column جدا سازی می شوند و میزان فعالیت تلومرازی و طول تلومر در سلولهای CD34+ و CD34- ارزیابی می گردد. اثر دارویی Tigecycline به عنوان داروی موثر بر فعالیت میتوکندری استفاده می شود.فعایت تلومرازی با استفاده از داروی تلمستیت مهار می شود و اثر ان بر فعالیت میتوکندری (تعداد میتوکندری) از طریق فلوسیتومتری و مسیرهای اپوپتوزی وابسته (پرواپوپتوتیک و انتی اپوپتوتیک) و همچنین caspase و پرولیفراسیون با استفاده از روش PCR و فلوسایتومتری مورد بررسی قرار می گیرد. میزان اثر ان بر بیان ژنهای preapoptotic and anti apoptotic و همچنین میزان بیان P53 و میزان اثر ان بر اپوپتوزیس و پرولیفراسیون انها ارزیابی می گردد.
اطلاعات کلی طرح 
| مرحله جاری طرح | خاتمه قرارداد و اجرا |
| کد طرح | 61409 |
| عنوان فارسی طرح | اثر مهار فعالیت تلومری و میتوکندری بر کنترل عملکرد سلولهای بنیادی سرطانی حاد میلوئیدی |
| عنوان لاتین طرح | Telomeras and mitochondrial inhibition effect on Acute myeloid leukemia cancer stem cell |
| نوع طرح | گرنت پژوهشی |
| اولویت طرح | سلولهای بنیادی، مهندسی بافت و پزشکی بازساختی و زیست مواد |
| نوع مطالعه | مطالعات علوم پایه (Experimental) |
| تحقیق در نظام سلامت | بلی |
| آیا طرح پایاننامه دانشجویی است؟ | خير |
| مقطع پایان نامه | |
| مدت اجرا - ماه | 24 |
| نوآوری و ضرورت انجام تحقیق | لوسمی حاد مغز استخوان ( AML) یکی از انواع سرطان خون است که سلولهای مغز استخوان یا میلوسیت ها را تحت تاثیر قرار می دهدو روندی حاد دارد. در این بیماری مغز استخوان، میلوسیت ها (نوعی گلبول سفید)گلبول قرمز یا پلاکت های غیر طبیعی می سازد. در لوسمی حاد، سلول های مغز استخوان بلوغ مناسبی ندارند. سلولهای لوسمیک نابالغ اغلب بلاست نامیده می شوند که به تولیدمثل و تجمع ادامه می دهند. اندامک میتوکندری بر خلاف بسیاری از اندامک های سلول یوکاریوت دارای DNA مختص به خود است. در صورت جهش در ژنهای هسته ای، برخی از بیماری ها بروز میکند(سرطان یکی از بیماری هایی است که به شدت با نواقص در پروتئین های انتقال پیام در ارتباط است). آپوپتوز گونه ای از مرگ سلولی طی فرآیند مرگ برنامه ریزی شده سلول میباشد و تغییرات میتوکندری، فعال شدن پروتئازها و قطعه قطعه شدن کروماتین وقایع کلیدی این روند هستند، همچنین فعالیت کینازهاو G پروتئین ها تغییر می کند و مسیرهای سیگنالی متنوع که برای بقای سلول لازم هستند، غیر فعال می شود. با توجه به نقش میتوکندری در تولید ATP، در تنظیم آپوپتوز نیز اهمیت زیادی را دارا می باشد. در غشاء میتوکندری یک سیستم انتقال الکترون وجود دارد که سیتوکروم C یک ناقل الکترون در فضای بین دو غشاء و یک کوفاکتور برای فعال شدن پروتئاز می باشد. اگر میزان تخریب DNA به حدی باشد که سلول قادر به تعمیر آن نباشد نیز سلول به سمت آپوپتوز می رود. پروتئین P53 یک سرکوبگر تومور کاملا شناخته شده است که نقشی اساسی در شروع اپوپتوز دارد. مقدار پروتئین P53 هنگام مواجهه سلول با استرس های ژنوتوکسیک افزایش می یابد و به علت نقش محافظ آن به عنوان گاردژنوم معرفی شده است. اشکال جهش یافته پروتئین P53 غالبا عملکرد فوق را از دست می دهند و این موضوع سبب شده تا جهش P53 شایع ترین تغییر ژنتیکی در سرطان های انسان باشد. از سوی دیگر جهش های P53 با پاسخ های ضعیف به مداخلات درمانی مثل شیمی درمانی و رادیوتراپی همراه بوده و مطالعات اخیر حاکی از تاثیر احتمالا مفید و ارزشمند ژن های درمانی با هدف P53 به عنوان یک درمان مکمل در سرطان لوسمی حاد میلوئیدی (AML) باشد. مشارکت میتوکندری در آپوپتوز با گروهی از ژنهای خانواده BCL-2 تنظیم میشود. BCL-2 از بازدارنده های آپوپتوز است و مانع ازاد شدن سیتوکروم C از میتوکندری می گردد. در حالی که فعال کننده های آپوپتوز باعث افزایش آزادسازی سیتوکروم C میشوند. رهاسازی پروتئین های میتوکندری مانند CYT-C به وسیله ی اعضای پروتئینی خانواده BCL-2 کنترل می گردد (BH1-BH3) و همچنین بیان بیش از حد BCL-2 وbcl-x7 مانع آپوپتوز است. . داروی Tigecycline با تاثیر بر روی بیان پروتئین های سطح میتوکندری باعث مهار این مسیرها شده و بیان انها را کاهش داده و میتواند در روند درمان بیماری های مرتبط موثر واقع گردد. AML دارای بیوژنیس میتوکندری بالاتری نسبت به سلول های طبیعی هستند. مهار ترجمه میتوکندری یک استراتژی درمانی می باشد و همچنین تایگسایکلین با کنترل فعالیت میتوکندریایی یک عامل بالقوه برای درمان AML است. در این طرح از تایگسایکلین به عنوان یک داروئی ضد میکروبی باعث اثر بر فعالیت میتوکندریایی دارد استفاده خواهد شد. از طرف دیگر فعالیت میتوکندریایی در این نوع سرطان زیاد می باشد که افزایش فعالیت میتوکندریایی می تواند مسیرهای اپوپتوزی و تکثیر سلولی را تحت تاثیر قرار دهد. استفاده از روش هایی که بتواند باعث کاهش طول تلومر و کاهش فعالیت تلومراز و در نهایت مهار ان شود می تواند باعث کنترل سلولهای بنیادی سرطانی و در نهایت درمان این بیماری شود. بنابرین خیلی مهم است که بتوانیم با کنترل فعالیت تلومرازی عملکرد فعالیت میتوکندری و مسیرهای اپوپتوزی منتهی به ان را ارزیابی کنیم. هدف اصلی این طرح بررسی کنترل فعالیت تلومرازی بر مسیرهای اصلی فعالیت سلولی در جهت کاهش پیشرفت سرطان می باشد. رده های سلولی مورد استفاده در این طرح KG1 and Kga cell line خواهد بود. اثر تایگیسایکلین و تلمستیت بر سلول های CD34+ و CD34- بررسی و ژن های انتی اپوپتوتبک و پری اپوپتوتیک و ژن P53 ارزیابی می شوند و متعاقباً اثر آن بر میزان سلولهای سرطانی بررسی می گردد. |
| اهداف اختصاصی | اثر مهاری تلومر بر فعالیت سلولهای بنیادی لوکمیا -اتر مهاری میتوکندری بر سلولهای بنیادی سرطانی لوکمیا |
| چکیده انگلیسی طرح | Telomeras and mitochondrial inhibition effect on Acute myeloid leukemia cancer stem cell Telomeras and mitochondrial inhibition effect on Acute myeloid leukemia cancer stem cell |
| کلمات کلیدی | Tigecycline یک انتی بیوتیک است که خواصیت ضد میکروبی دارد و بیان پروتئین ها را در میتوکندری مهار میکند.در بیماری لوسمی و درمان ان استفاده میشود. Telemestate: داروی مهار کننده تلومر CD34 مارکر CD34 مولکولهای سیالوموسین (بسیار قندی) بوده که در چسبندگی سلول مادر و انتقال علائم محیطی به درون سلول نقش دارد و گمان میرود از ورود سلول مادر به چرخه سلولی جلوگیری میکند BCl2 پروتئین Bcl-2 به عنوان یک پروتئواونکوژن در سلولهای ژرمینال در تنظیم فرایند آپوپتوز سلولی دخالت مینماید. در غشاء میتوکندری و توری آندوپلاسمیک جای گرفته و میتواند هم نقش القای آپوپتوز و مهار آپوپتوز را ایفا کند. BAX یک القا کننده اپوپتوز است و باعث القای اپوپتوز می شود P53 توسط ژن tp53 کد می شودویک پروتئین سرکوبگر است که نقش حفاظتی و ترمیمی ژنوم را به عهده دارد در هنگام همانند سازی از روی DNA چنانچه موتاسیونی اتفاق بیفتد وارد عمل می شود و باز تا برطرف شدن نقص به وجود آمده کلیه فعالیتهای همانند سازی متوقف می شود. |
| ذینفعان نتایج طرح | بیماران سرطانی |
اطلاعات مجری و همکاران
| نام و نامخانوادگی | سمت در طرح |
|---|---|
| حجت اله نوزاد چروده | مجری اول (اصلی-هیات علمی) |
| راحله فرحزادی | همکار اصلی |
| بابک نجاتی | همکار اصلی |
اطلاعات تفضیلی
| حوزه خبر | خبر |
|---|---|
| رسانه ها و مردم | عنوان خبر متن خبر |
| متخصصان و پژوهشگران | عنوان خبر مهار عملکرد میتوکندری می تواند رشد سلول های بنیادی سرطانی لوکمیای حاد میلوئیدی را کنترل کندمتن خبر لوکمیای حاد سرطانی یکی از سرطان های با منشع سلول های بنیادی می باشد که باعث مرگ در کودکان و بزرگسالان می شود. فعالیت میتوکندری در سلول های بنیادی سرطانی زیاد است و این نوع سرطان نسبت به درمان های داروئی مقاوم می باشد. بنابرین پیدا کردن مارکر سرطانی جهت هدف قرار دادن ان برای کنترل سرطان مهم می باشد. یکی از این موارد کنترل میتوکندری در سلول های بنیادی سرطانی می باشد. در این مطالعه از سل لاین KG-1a سرطان حاد میلوئیدی استفاده شده است. با استفاده از MACS سلول های CD34 مثبت و منفی جدا شده است و تحت تاثیر تایگیسایکلین(مهار کننده میتوکندری) قرار داده شده است. میزان اثر گذاری ان بر اپوپتوز و رشد سلول های سرطانی بررسی شده است. نتایج نشان داد که ژنهای BCL2, BCLx به شدت کاهش می یابد. میزان BAD, BAx, P53 در سلول های CD34 مثبت نسبت به CD34 منفی افزایش یافت. میزان اپوپتوز داخل سلولی را تحت تاثیر قرار داد و باعث کاهش فعالیت تلومرازی و طول تلومر شد. بنابرین مهار فعالیت میتوکندریایی باعث ایجاد اپوپتوز در سلول های بنیادی سرطانی می شود و می تواند در درمان سرطان موثر باشد. |
| سیاستگذاران درمانی | عنوان خبر متن خبر |
| سیاستگذاران پژوهشی | عنوان خبر متن خبر |
| لینک (URL) مقاله انگلیسی مرتبط منتشر شده 1 |
