افزایش کارایی واکسن سلول دندرتیک در مدل تجربی سرطان بوسیله مهار بیان مولکول CTLA-4
Increasing efficiency of dendritic cell vaccine by downregulation of CTLA-4 in the tumor experimental model
مجریان: فرهاد جدیدی نیارق
خلاصه روش اجرا: هدف از این مطالعه، معرفی و اجرای یک روش ایمونوتراپی ترکیبی برای درمان سرطان کولون در مدل موشی است. در این روش ترکیبی، از واکسن های سلول های دندرتیک (DC) بارگیری شده با لیزات توموری به عنوان بازوی اصلی ایمونوتراپی استفاده خواهیم کرد. مشکلی که استفاده از واکسن DC را در مطالعات گذشته با محدودیت مواجه نموده است وجود ریزمحیط مهاری تومور است که با مهار عملکرد سلول های T و تولروژن نمودن سلول های DC موجب عدم موفقیت این واکسن بسیار مهم شده است. بنابراین افزودن یک درمان کمکی به واکسن DC که بتواند موجب کاهش این ریزمحیط مهاری تومور گردد می تواند کمک شایان توجهی به افزایش کارایی واکسن DC نماید. یکی از مهمترین مولکول های مهاری بیان شده بر روی سلول های Tارتشاح یافته به تومور، مولکول CTLA-4 است که با اتصال به مولکول B7 بیان شده بر روی سلول های DC موجب مهار عملکرد و فعالیت هر دو سلول گردد. بنابراین، مهار بیان این مولکول می تواند از طرفی سلول های T ارتشاح یافته به ناحیه توموری را از مهار القا شده بوسیله لیگاسیون آن نجات دهد و از طرفی سلول های DC ناحیه توموری را فعال تر نموده و مانع تولروژن شدن آنها شود. از این رو، ما در این مطالعه قصد داریم با استفاده از نانوذرات بارگیری شده با مولکول های siRNA ضد مولکول CTLA-4 هم پاسخ سلول های T را افزایش دعیم و هم شرایط مناسب برای عملکرد واکسن DC را فراهم نماییم. بدین ترتیب، موش های تلقیح شده با سلول های رده سرطانی CT26 با ترکیب واکسن سلول های DC بارگیری شده با لیزات توموری و نانوذرات بارگیری شده با مولکول های siRNA ضد مولکول CTLA-4 درمان خواهند شد و پس از آن، اندازه تومور، میزان بقای موش ها و همچنین پاسخ های ایمنی ضد تومور در این موش ها ارزیابی خواهد شد.
اطلاعات کلی طرح 
| مرحله جاری طرح | خاتمه قرارداد و اجرا |
| کد طرح | 59658 |
| عنوان فارسی طرح | افزایش کارایی واکسن سلول دندرتیک در مدل تجربی سرطان بوسیله مهار بیان مولکول CTLA-4 |
| عنوان لاتین طرح | Increasing efficiency of dendritic cell vaccine by downregulation of CTLA-4 in the tumor experimental model |
| نوع طرح | گرنت پژوهشی |
| اولویت طرح | سیستم های نوین دارورسانی |
| نوع مطالعه | مطالعه برای ساخت دارو یا وسائل |
| تحقیق در نظام سلامت | بلی |
| آیا طرح پایاننامه دانشجویی است؟ | خير |
| مقطع پایان نامه | |
| مدت اجرا - ماه | 24 |
| نوآوری و ضرورت انجام تحقیق | محیط سرکوبگر تومور موجب عدم کارایی روش های ایمونوتراپی تومور می گردد. بنابراین، این ایده که مهار یکی از قوی ترین مولکول های مهاری در ریزمحیط تومور می تواند کارایی روش های رایج ایمونوتراپی در تومور را افزایش دهد در این طرح مطالعه خواهد شد. استفاده از واکسن سلول های دندرتیک در ایمونوتراپی تومورهای مختلف نتایج متفاوتی را به همراه داشته است. در این مطالعه برای اولین بار برای افزایش کارایی واکسن سلول های دندرتیک، از نانوذرات بارگیری شده با مولکول های siRNA ضد مولکول CTLA-4 استفاده خواهخد شد تا با کاهش اثرات مهاری این مولکول شرایط برای فعالیت بیشتر واکسن سلول های دندرتیک فراهم گردد. |
| اهداف اختصاصی | بررسی تاثیر درمان ترکیبی بر روی اندازه تومور در موش ها -تعیین تاثیر درمان ترکیبی بر میزان بقای موشها در گروههای مورد مطالعه -بررسی تاثیر ندرمان ترکیبی بر روی فراوانی سلول های Treg و MDSC در تومور |
| چکیده انگلیسی طرح | iهدف از این مطالعه، معرفی و اجرای یک روش ایمونوتراپی ترکیبی برای درمان سرطان کولون در مدل موشی است. در این روش ترکیبی، از واکسن های سلول های دندرتیک (DC) بارگیری شده با لیزات توموری به عنوان بازوی اصلی ایمونوتراپی استفاده خواهیم کرد. مشکلی که استفاده از واکسن DC را در مطالعات گذشته با محدودیت مواجه نموده است وجود ریزمحیط مهاری تومور است که با مهار عملکرد سلول های T و تولروژن نمودن سلول های DC موجب عدم موفقیت این واکسن بسیار مهم شده است. بنابراین افزودن یک درمان کمکی به واکسن DC که بتواند موجب کاهش این ریزمحیط مهاری تومور گردد می تواند کمک شایان توجهی به افزایش کارایی واکسن DC نماید. یکی از مهمترین مولکول های مهاری بیان شده بر روی سلول های Tارتشاح یافته به تومور، مولکول CTLA-4 است که با اتصال به مولکول B7 بیان شده بر روی سلول های DC موجب مهار عملکرد و فعالیت هر دو سلول گردد. بنابراین، مهار بیان این مولکول می تواند از طرفی سلول های T ارتشاح یافته به ناحیه توموری را از مهار القا شده بوسیله لیگاسیون آن نجات دهد و از طرفی سلول های DC ناحیه توموری را فعال تر نموده و مانع تولروژن شدن آنها شود. از این رو، ما در این مطالعه قصد داریم با استفاده از نانوذرات بارگیری شده با مولکول های siRNA ضد مولکول CTLA-4 هم پاسخ سلول های T را افزایش دعیم و هم شرایط مناسب برای عملکرد واکسن DC را فراهم نماییم. بدین ترتیب، موش های تلقیح شده با سلول های رده سرطانی CT26 با ترکیب واکسن سلول های DC بارگیری شده با لیزات توموری و نانوذرات بارگیری شده با مولکول های siRNA ضد مولکول CTLA-4 درمان خواهند شد و پس از آن، اندازه تومور، میزان بقای موش ها و همچنین پاسخ های ایمنی ضد تومور در این موش ها ارزیابی خواهد شد. |
| کلمات کلیدی | سلول دندرتیک: حرفه ای ترین سلول عرضه کننده آنتی ژن به سلول های T محسوب می شود. Treg: سلول های T تنظیم کننده هستند که با مهار پاسخ های ایمنی می توانند موجب رشد سرطان گردند. CTLA-4: مولکول هترودیمر شبیه به مولکول CD28 که بر روی سلول های T فعال شده بیان شده و پیام های مهاری به داخل سلول مخابره می کند. RNA مداخله گر (RNAi): اصطلاح کلی است که به تکنولوژی خاموشی پس از رونویسی توسط RNA دو رشته ای اطلاق گردیده و در گیاهان با اصطلاح PTGS عنوان می شود .در تکنولوژی RNA مداخله گر (RNAi) ، رشته مکمل mRNA ژن مورد نظر ساخته شده و این رشته به mRNA ژن هدف متصل و یک توالی دورشته ای (dsRNA) را بوجود می آورد. از آنجا که سیستم سنتز پروتئین قادر به ترجمه mRNA دو رشته ای نمی باشد، بیان ژن هدف متوقف و اصطلاحاً ژن خاموش می شود. کیتوزان : کیتوزان یک آمینو پلی ساکارید خطی و ترکیبی از پیوند های (۴→۱ β) واحدهای D-گلوکزآمین وN-استیل -D-گلوکزآمین است. کیتوزان توسط داستیلاسیون کیتین ( پلی ساکارید طبیعی و فراوان موجود در اسکلت خارجی سخت پوستانی همچون خرچنگ و میگو)، تهیه می شود. این پلی ساکارید کاتیونی به دلیل دسترس پذیری فراوان، چسبندگی بی نظیر، خواص دارویی مناسب و دیگرخواص سودمند بیولوژیکی مثل زیست سازگاری، زیست تخریب پذیری، عدم سمیت و تحریک کم سیستم ایمنی، در موارد بیوپزشکی و دارویی مورد توجه گسترده قرارگرفته است. EPR : ویژگی افزایش و نفوذ پذیری و نگهداری بافت توموری بر اساس دو خصوصیت بافت توموری است 1- اندوتلیال مویرگ در بافت بدخیم ، نامنظم تر از بافت های سالم است و نفوذ پذیری بالاتری به ماکرومولکول ها دارد. این امر امکان خروج نانوذرات حامل دارو از رگ های را در انوتلیال تومور فراهم می کند. 2- عدم وجود تخلیه لنفاوی در بستر تومور منجر به گیر افتادن دارو در این ناحیه می شود لذا نانوذره حامل ارو می تواند تجمع دارو ر بافت هف را به میزان 100-10 برابر نسبت به داروی آزاد افزایش هد. متاستاز (Metastasis) : به گسترش و مهاجرت سلولهای سرطانی از یک بافت به بافتهای دیگر، متاستاز گفته میشود. آنژیوژنز (Angiogenesis) : فرایندی فیزیولوژیکی است که در آن رگ های جدید از رگهای موجود رشد میکنند. ایجاد رگهای خون رسان در درون تومورها برای آن ها حیاتی است. نانوذره (Nanoparticle) : ذراتی هستند که ابعاد آنها در حدود ۱ تا ۱۰۰ نانومتر است. لیپوزمها، درخت سانها، نانو ذرات پلیمری، نانو ذرات پوشش داده شده با پلیمرها، نانو ذرات کیتوزان و لستین و نانو ذرات دارویی نمونههایی از نانو ذراتی میباشند که برای دارو رسانی استفاده شده اند. |
| ذینفعان نتایج طرح | بیماران سرطانی |
اطلاعات مجری و همکاران
| نام و نامخانوادگی | سمت در طرح |
|---|---|
| فرهاد جدیدی نیارق | مجری اول (اصلی-هیات علمی) |
| فاطمه اطیابی | همکار اصلی |
| بهزاد برادران | همکار اصلی |
| ویدا هاشمی | همکار اصلی |
| علی مسجدی | همکار اصلی |
| هادی حسن نیا | همکار اصلی |
اطلاعات تفضیلی
| حوزه خبر | خبر |
|---|---|
| رسانه ها و مردم | عنوان خبر روش درمان ترکیبی جدید می تواند مانع پیشرفت سرطان گردد.متن خبر درمان سرطان یکی از بزرگترین معضلات بهداشتی و درمانی تمامی جوامع انسانی محسوب می شود. علی رغم صرف هزینه های بسیار هنوز هم درمانی موثر علیه تقریبا اغلب انواع سرطان ها وجود ندارد. بنابراین، یافتن درمان های نوین بسیار ضروری می باشد. در این مطالعه ما یک روش درمانی جدید بر پایه واکسن های نانو و سلول درمانی معرفی نمودیم که می تواند در سطح مدل موشی آزمایشگاهی موثر و مفید باشد. امید می رود که با انجام مطالعات تکمیلی در آینده ای نه چندان دور بر روی انسان بتوان این روش درمانی جدید را بسط داده و در بیماران سرطانی نیز ارزیابی نمود. |
| متخصصان و پژوهشگران | عنوان خبر درمان ترکیبی با استفاده از واکسن نانو علیه CTLA-4 و واکسن سلول دندرتیک می تواند مانع رشد تومور گردد.متن خبر علی رغم چندین دهه تحقیقات گسترده، درمان سرطان همچنان با مشکلات عدیده ای مواجه است. یکی از مهمترین مشکلات در ناکامی روش های ایمونوتراپی، وجود ریز محیط مهاری تومور است. ما در این مطالعه سعی نمودیم با مهار یکی از مهمترین مولکول های مهاری به نام CTLA-4 در محیط تومور بوسیله نانوذرات بارگیری شده با siRNA موجب افزایش کارایی واکسن سلول دندرتیک در موش های مدل سرطان شویم. روش بکار رفته موجب کاهش اندازه تومور و افزایش بقای موش ها و افزایش پاسخ های ایمنی ضدتومور گردید. امید می رود بتوان در آینده با بسط و ارزیابی این روش در بیماران سرطانی بتوان از این روش درمانی در بیماران سرطانی نیز استفاده نمود. |
| سیاستگذاران درمانی | عنوان خبر متن خبر |
| سیاستگذاران پژوهشی | عنوان خبر متن خبر |
| لینک (URL) مقاله انگلیسی مرتبط منتشر شده 1 |
