بررسی تاثیر پلی مورفیسم های NR1I2 (C25385T) و MDR1(C3435T) بر دوز مورد نیاز تاکرولیموس در گیرندگان پیوند کلیه
The effect of MDR1(C3435T) and NR1I2 (C25385T) polymorphisms on tacrolimus dose requirements in kidney transplant patients
مجریان: محمد رضا اردلان , حمید طیبی خسروشاهی
خلاصه روش اجرا: بعد از انجام پیوند کلیه به منظور افزایش بقای پیوند انجام گرفته و جلوگیری از رد پیوند، داروهای سرکوب کننده ایمنیمورد استفاده قرار می گیرند. تاکرولیموس یکی از داروهای مورد تجویز در این زمینه می باشد. این دارو توسط آنزیم های سیتوکروم P450 (CYP)، ایزوفرم های 3A4 و 3A5در کبد و روده باریک متابولیزه می شود و نیز جذب آن در روده تحت کنترل ژنMDR1 می باشد.از دیگر سو بیان این ژن ها به طور غیر مستقیم تحت کنترل گیرنده هسته ای pregnane X receptor می باشد. بنظر می رسد که تفاوتهای فردی و پلی مورفیسم ژنتیکی موجود در ژن MDR1 و NR1I2 (کد کننده PxR) در متابولیسم دارو دخیل می باشد. برخی شواهد حاکی از آن است که یک تغییر ژنتیکی در جایگاه C3435T ژن MDR1 و نیز جایگاه C25385T ژن NR1I2 سطح بیان آنزیم و در نتیجه سطح خونی دارو را تحت تاثیر قرار می دهند. گزارش شده است که میزان کلیرانس تاکرولیموس در افراد با ژنوتیپ هموزیگوت CC هر دو ژن نامبرده نسبت به دو نوع ژنوتیپ دیگر بالاتر می باشد و بدین ترتیب در افراد با ژنوتیپMDR1 CC و NR1I2 CC بدلیل دفع بیشتر دارو و نیز متابولیسم بالاتر آن احتمالاً دوز داروی بیشتری مورد نیاز خواهد بود. از دیگر سو تجویز دوزهای بالا خطر نفروتوکسیسیتی را افزایش خواهد داد.از این رو تنظیم سطح سرمی دارو ضروری می باشد. با توجه به اهمیت موضوع و عدم وجود بررسی مشابه در جامعه ایرانی، مطالعه حاضر با هدف بررسی ارتباط پلی مورفیسم تک نوکلئوتیدی ژنهایMDR1(C3435T) و NR1I2(C25385T) با غلظت خونی تاکرولیموس در بیماران پیوند کلیه طراحی گردید. مطالعهی حاضر به صورت یک مطالعه مقطعی بر روی 70 بیمار پیوند کلیه تحت درمان با داروی ایمونوساپرسیو تاکرولیموس انجام خواهد گرفت. اطلاعات بالینی و آزمایشگاهی بیماران شامل سطح سرمی تاکرولیموس، دوز دریافتی تاکرولیموس و همچنین سایر داروهای مصرفی بصورت گذشته نگر 6 ماه بررسی خواهد شد. استخراج DNA از نمونه های خونی انجام شده و تعیین ژنوتیپ افراد بروش PCR-RFLP انجام خواهد شد. در صورت مشاهده تنوع ژنتیکی در جامعه هدف ایرانی توصیه می شود برای انتخاب دوز مناسب دارو برای بیماران پیوندی و پیشگیری از سطح خونی بالای نفروتوکسیک آن، یک بررسی ژنتیکی پیش از تجویز دارو انجام گیرد تا امکان کنترل بهتر بیماران فراهم گردد.
اطلاعات کلی طرح 
| مرحله جاری طرح | خاتمه قرارداد و اجرا |
| کد طرح | 59641 |
| عنوان فارسی طرح | بررسی تاثیر پلی مورفیسم های NR1I2 (C25385T) و MDR1(C3435T) بر دوز مورد نیاز تاکرولیموس در گیرندگان پیوند کلیه |
| عنوان لاتین طرح | The effect of MDR1(C3435T) and NR1I2 (C25385T) polymorphisms on tacrolimus dose requirements in kidney transplant patients |
| نوع طرح | طرح - پایان نامه |
| اولویت طرح | --- غیر اولویت دار (جزو اولویت های دانشگاه نمی باشد) |
| نوع مطالعه | مطالعات علوم پایه (Experimental) |
| تحقیق در نظام سلامت | بلی |
| آیا طرح پایاننامه دانشجویی است؟ | بله |
| مقطع پایان نامه | دکتری تخصصی بالینی |
| مدت اجرا - ماه | 19 |
| نوآوری و ضرورت انجام تحقیق | تاکرولیموس یکی از کاربردی ترین داروهای سرکوب کننده سیستم ایمنی است که مورد استفاده بیماران پیوند کلیه (70%) قرار می گیرد. این دارو مهار کننده کلسی نورین می باشد و مصرف آن در سال 1994 توسط FDA جهت جلوگیری از رد پیوند کلیه مجاز اعلام شد. تاکرولیموس در مقایسه با سیکلوسپورین اثر بهتری بر افزایش بقای آلوگرافت و کاهش بروز نفروتوکسیسیتی دارد[3]. تاکرولیموس با گیرنده سیتوپلاسمی خود FKBP12 (FK506 binding protein) در سلول های T تشکیل کمپلکس می دهد. کمپلکس تشکیل شده با مهار عملکرد کلسی نورین مانع دفسفریلاسیون و فعال شدن فاکتور رونویسی هسته ای شده و در نتیجه رونویسی اینترلوکین-2 و متعاقبا فعالسازی سلول های T مهار می شود. تاکرولیموس توسط آنزیم سیتوکروم P450ایزوفرم های 3A4 و3A5 در کبد و روده باریک متابولیزه می شود. همچنین تاکرولیموس سوبسترای گلیکوپروتئینی به نام multidrug-resistance1 (MDR1) می باشد که توسط ژن MDR1 کد می شود. این ژن در برخی متون ABCB1 نیز خوانده می شود[4]. MDR1 یک پروتئین غشایی از خانواده ATP-dependent ABC transporters می باشد که با خارج کردن سوبسترای خود (تاکرولیموس) از انتروسیت ها به لومن روده جذب آن را کاهش می دهد [5]. بررسی ها نشان می دهند فارماکوکینتیک و اثر درمانی تاکرولیموس در بیماران پیوندی کلیه با پلی مورفیسم تک نوکلئوتید MDR1 مرتبط می باشد. ژن MDR1 دارای 28 اگزون می باشد. پلی مورفیسم هایی در ژن MDR1 شناسایی شده اند که می توانند در تنظیم مقدار تاکرولیموس آزاد موجود در جریان خون موثر باشند. شایع ترین پلی مورفیسم های شناخته شده در ژن MDR1 3435C>T; 2677G>T/A و 1236C>T می باشند که در عملکرد MDR1 تغییراتی ایجاد می کنند. دو پلی مورفیسم 1236C>T and 3435C>T در توالی پروتئین تغییری ایجاد نمی کنند و در 62% جمعیت اروپایی-امریکایی و در 13% جمعیت افریقایی-امریکایی دیده شده اند در حالی که 2677G>T/A توالی پروتئینی را تغییر می دهد [6]. از دیگر سو، شواهدی وجود دارد که نشان می دهد فارماکوکینتیک تاکرولیموس می تواند تحت تاثیر گیرنده هسته ای(PXR) pregnane X receptor قرار گیرد. PXR توسط ژن NR1I2 کد می شود و در تنظیم رونویسی پروتئین ها و آنزیم های متابولیزه کننده داروها مانند , MDR1 سیتوکروم3A4 و 3A5 دخیل می باشد. به این ترتیب PXR به طور غیرمستقیم می تواند بر روند متابولیزه شدن تاکرولیموس و نیز کورتیکواستروئیدها تاثیرگذار باشد. با توجه به عوارض ایجاد شده در صورت نبود سطح مطلوب تاکرولیموس از جمله سمیت کلیوی، عصبی، هیپرگلسیمی و HIV و با توجه به شواهد موجود در زمینه ارتباط بین سطح خونی تاکرولیموس و ژنوتیپ MDR1 و NR1I2، بررسی پلی مورفیسم ژنی جهت تعیین دوز مورد نیاز تاکرولیموس به منظور تنظیم سطح خونی تاکرولیموس کمک کننده است [4]. مطالعات مختلفی در بیماران پیوند کلیه جهت بررسی اثر پلی مورفیسم دو ژن MDR1(C3435T) و NR1I2 (C 25385T) در نژاد های مختلف انجام گرفته است که نتایج متناقضی را ارائه کرده اند. |
| اهداف اختصاصی | هدف اختصاصی اول: بررسی پلی مورفیسم (MDR1 (C3435T در بیماران پیوندی تحت مطالعه. -: بررسی پلی مورفیسیمR1I2 (C25385Tدر بیماران پیوند کلیه تحت مطالعه -هدف اختصاصی سوم: بررسی همبستگی بین پلی مورفیسم ژن ها و پارامترهای بالینی در بیماران پیوندی |
| چکیده انگلیسی طرح | The present study will be conducted as a cross-sectional study on 70 kidney transplant patients treated with the immunosuppressive drug tacrolimus. Clinical and laboratory data of patients including serum tacrolimus levels, tacrolimus dose, and other medications will be reviewed retrospectively for 6 months. DNA extraction from blood samples will be performed and genotype determination of individuals will be performed by PCR-RFLP. If genetic variation is observed in the Iranian target population, it is recommended that a genetic evaluation be performed before prescribing the drug to select the appropriate dose of the drug for transplant patients and prevent high nephrotoxic blood levels of the drug, in order to provide better patient control. |
| کلمات کلیدی | تاکرولیموس یکی از کاربردی ترین داروهای سرکوب کننده سیستم ایمنی است که مورد استفاده بیماران پیوند کلیه (70%) قرار می گیرد. این دارو مهار کننده کلسی نورین می باشد و مصرف آن در سال 1994 توسط FDA جهت جلوگیری از رد پیوند کلیه مجاز اعلام شد. پلی مورفیسم چندسالی ژنی هنگامی استفاده میشد که ذویا چند فنوتیپ آشکارا باهم متفاوتند |
| ذینفعان نتایج طرح | با توجه به تفاوتهای ژنتیکی در جوامع و نژادهای مختلف و اهمیت تنظیم سطح مناسب دارو، بررسی ارتباط پلی مورفیسم این ژن و متابولیسم تاکرولیموس جهت نتایج بهتر بعد از انجام پیوند کلیه، ضروری به نظر میرسد. با توجه به اهمیت موضوع و عدم وجود بررسی مشابه در جامعه ایرانی، مطالعه حاضر با هدف بررسی ارتباط پلی مورفیسم تک نوکلئوتیدی ژن MDR1(C3435T) وNR1I2 (C25385T) با غلظت خونی تاکرولیموس در بیماران پیوند کلیه طراحی گردید. |
اطلاعات مجری و همکاران
| نام و نامخانوادگی | سمت در طرح |
|---|---|
| محمد رضا اردلان | استاد راهنمای اول (آموزشی ) |
| سپیده زنونی واحد | مشاور |
| جلال اعتمادی خیاوی | همکار اصلی |
| سیدصدرالدین راثی هاشمی | همکار اصلی |
| حمید طیبی خسروشاهی | استاد راهنما دوم (آموزشی ) |
| حکیمه مقدس ثانی | همکار اصلی |
| سمانه اصفهانیان | دانشجوی مالک پایان نامه |
اطلاعات تفضیلی
| حوزه خبر | خبر |
|---|---|
| رسانه ها و مردم | عنوان خبر متن خبر |
| متخصصان و پژوهشگران | عنوان خبر وجود پلی مورفیسم در دو ژن MDR1 و NR1I2 ارتباطی با غلظت خونی تاکرولیموس در بیماران پیوندی نداشت.متن خبر پیوند کلیه برای درمان بسیاری از بیماران مرحله انتهائی بیماری کلیوی (End-stage renal disease) (ESRD) بکار برده می شود. برای جلوگیری از رد پیوند بایستی از داروهای سرکوبگر ایمنی همچون تاکرولیموس استفاده گردد و بنظر می رسد ژنهای MDR1 و NR1I2 مسئول تنظیم بخشی از جذب و متابولیسم آن هستند. بنابراین، هدف این مطالعه بررسی ارتباط پلی مورفیسم های C3435T MDR1 و C25385T NR1I2 با غلظت خونی تاکرولیموس در بیماران پیوندی بود. نمونه خون 70 بیمار بعد از عمل پیوند کلیه برای استخراج DNA جمع آوری گردید و توالی یابی جهت جستجوی دو پلی مورفیسم مورد نظر انجام گرفت. نتایج مطالعه ما بیان کرد که حضور هیچ کدام از پلی مورفیسم های C3435T MDR1 یا C25385T NR1I2 روی غلظت خونی تاکرولیموس در هفته دوم، چهارم و هشتم بعد از شروع درمان در بیماران پیوندی اثری نداشتند. در بررسی یافته های بدست آمده میان بیماران پیوندی، هیچ ارتباط معنی دار آماری میان وجود پلی مورفیسم های پلی مورفیسم های C3435T MDR1 و C25385T NR1I2 با سطح سرمی تاکرولیموس مشاهده نشد اما لازم است تا مطالعات گسترده ای تری در این رابطه انجام گیرد. |
| سیاستگذاران درمانی | عنوان خبر متن خبر |
| سیاستگذاران پژوهشی | عنوان خبر متن خبر |
| لینک (URL) مقاله انگلیسی مرتبط منتشر شده 1 |
